БИОХИМИЯ УЧЕБНИК ДЛЯ ВУЗОВ - Е. С. Северина - 2004

РАЗДЕЛ 7. ОБМЕН УГЛЕВОДОВ

XIII. Метаболизм фруктозы и галактозы

Метаболизм фруктозы и галактозы включает пути использования их для синтеза других веществ (гетерополисахаридов, лактозы и др.) и участие в энергообеспечении организма. В последнем случае фруктоза и галактоза превращаются в печени либо в глюкозу, либо в промежуточные продукты её метаболизма. Таким образом, в результате фруктоза и галактоза наряду с глюкозой могут быть окислены до СO₂ и Н_2O или использованы на синтез гликогена и триацилглицеролов.

Причиной нарушения метаболизма фруктозы и галактозы может быть дефект ферментов, катализирующих промежуточные реакции их обмена. Эти нарушения встречаются относительно редко, но могут представлять достаточно серьёзную опасность, так как накапливаемые промежуточные метаболиты фруктозы и галактозы обладают токсичностью.

А. Метаболизм фруктозы

Значительное количество фруктозы, образующееся при расщеплении сахарозы, прежде чем поступить в систему воротной вены, превращается в глюкозу уже в клетках кишечника. Другая часть фруктозы всасывается с помощью белка-переносчика, т. е. путём облегчённой диффузии.

Метаболизм фруктозы (рис. 7-69) начинается с реакции фосфорилирования (реакция 1), катализируемой фруктокиназой с образованием фруктозо-1-фосфата. Фермент обнаружен в печени, а также в почках и кишечнике. Этот фермент обладает абсолютной специфичностью, поэтому, в отличие от глюкокиназы, инсулин не влияет на его активность. Последнее обстоятельство объясняет, почему уровень выведения фруктозы в моче у больных сахарным диабетом и здоровых не отличается. Фруктозо-1-фосфат не может превращаться во фруктозо-6-фосфат из-за отсутствия соответствующего фермента. Вместо этого фруктозо-1-фосфат далее расщепляется фруктозо-1-фосфатальдолазой (альдолаза В) на глицеральдегид и дигидроксиацетон- 3-фосфат (реакция 2). Последний является промежуточным продуктом гликолиза и образуется в ходе реакции, катализируемой фруктозо-1,6-бисфосфосфатальдолазой (альдолаза А). Глицеральдегид может включаться в гликолиз после его фосфорилирования с участием АТФ (реакция 3). Две молекулы триозофосфатов либо распадаются по гликолитическому пути, либо конденсируются с образованием фруктозо-1,6- бисфосфата и далее участвуют в глюконеогенезе (реакции 8, 7, 5, 9). Фруктоза в печени включается главным образом во второй путь. Часть дигидроксиацетон-3-фосфата может восстанавливаться до глицерол-3-фосфата и участвовать в синтезе триацилглицеролов.

Рис. 7-69. Метаболизм фруктозы, а — превращение фруктозы в дигидроксиацетон-3-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат; б — путь включения фруктозы в гликолиз и глюконеогенез; в — путь включения фруктозы в синтез гликогена.

Следует отметить, что включение фруктозы в метаболизм через фруктозо-1-фосфат минует стадию, катализируемую фосфофруктокиназой (реакция 6), которая является пунктом метаболитического контроля скорости катаболизма глюкозы. Этим обстоятельством можно объяснить, почему увеличение количества фруктозы ускоряет в печени процессы, ведущие к синтезу жирных кислот, а также их этерификацию с образованием триацилглицеролов.

Б. Нарушения метаболизма фруктозы

Нарушения метаболизма фруктозы, причиной которых является дефект ферментов, отражены в табл. 7-5.

Таблица 7-5. Нарушения метаболизма фруктозы

Недостаточность фруктокиназы клинически не проявляется. Фруктоза накапливается в крови и выделяется с мочой, где её можно обнаружить лабораторными методами. Очень важно не перепутать эту безвредную аномалию с сахарным диабетом. Данное заболевание известно, как доброкачественная эссенциальная фруктозурия и встречается с частотой 1:130 000.

Наследственная непереносимость фруктозы, возникающая при генетически обусловленном дефекте фруктозо-1-фосфатальдолазы, не проявляется, пока ребёнок питается грудным молоком, т. е. пока пища не содержит фруктозы. Симптомы возникают, когда в рацион добавляют фрукты, соки, сахарозу. Рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия и даже кома и судороги возникают через 30 мин после приёма пищи, содержащей фруктозу. У маленьких детей и подростков, продолжающих принимать фруктозу, развиваются хронические нарушения функций печени и почек. Непереносимость фруктозы — достаточно частая аутосомно-рецессивная форма патологии.

Дефект альдолазы фруктозо-1 -фосфата сопровождается накоплением фруктозо-1-фосфата, который ингибирует активность фосфоглюкомутазы, превращающей глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат и обеспечивающей включение продукта гликогенфосфорилазной реакции в метаболизм. Поэтому происходит торможение распада гликогена на стадии образования глюкозо-1-фосфата, в результате чего развивается гипогликемия. Как следствие, ускоряется мобилизация липидов и окисление жирных кислот. Следствием ускорения окисления жирных кислот и синтеза кетоновых тел, замещающих энергетическую функцию глюкозы, может быть метаболический ацидоз (см. раздел 8), так как кетоновые тела являются кислотами и при высоких концентрациях снижают pH крови.

Результатом торможения гликогенолиза и гликолиза является снижение синтеза АТФ. Кроме того, накопление фосфорилированной фруктозы ведёт к нарушению обмена неорганического фосфата и гипофосфатемии.

Для пополнения внутриклеточного фосфата ускоряется распад адениловых нуклеотидов. Продукты распада этих нуклеотидов включаются в катаболизм, проходя стадии образования гипоксантина, ксантина и, наконец, мочевой кислоты. Повышение количества мочевой кислоты и снижение экскреции уратов в условиях метаболического ацидоза проявляются в виде гиперурикемии. Следствием гиперурикемии может быть подагра даже в молодом возрасте (см. раздел 10).

В. Метаболизм галактозы

Галактоза образуется в кишечнике в результате гидролиза лактозы. Чтобы превратить галактозу в глюкозу, необходимо изменить оптическую конфигурацию Н- и ОН-групп С₄атома в галактозе, т. е. провести реакцию эпимеризации. Эта реакция в клетке возможна только с УДФ-производным галактозы. УДФ-галактоза образуется из УДФ-глюкозы (метаболит в синтезе гликогена) в ходе реакции, катализируемой уридилфосфат-4- эпимеразой (рис. 7-70, 7-71).

Рис. 7-70. Обмен галактозы.

Рис. 7-71. Реакция эпимеризации УДФ-глюкозы в УДФ-галактозу.

Однако включению галактозы в описанную реакцию эпимеризации предшествует её фосфорилирование с образованием галактозо-1- фосфата (реакция 1 на рис. 7-70). Далее галактозо-1-фосфат замещает остаток глюкозы в УДФ-глюкозе с образованием УДФ-галактозы (реакция 2), т. е. прямая реакция фосфорилированной галактозы с УТФ не происходит.

Реакцию 2 можно рассматривать как перенос уридильного остатка с УДФ-глюкозы на галактозу, поэтому фермент назван галактозо- 1 -фосфатуридилтрансферазой (ГАЛТ).

Затем галактоза в составе нуклеотида включается в реакцию эпимеризации, в которой участвует эпимераза — NAD-зaвиcимый фермент, катализирующий окисление и восстановление галактозы по С₄ углеродному атому (реакция 3).

Эпимераза может работать и в другом направлении, преобразуя УДФ-глюкозу в УДФ-галактозу. Эта обратная эпимеризация важна ддя синтеза галактозильных остатков в гликолипидах и гликопротеинах. Кроме того, галактоза необходима для синтеза лактозы в грудных железах. В период лактации галактоза не является незаменимым компонентом пищи, так как может образовываться из глюкозы.

Глюкозо-1-фосфат, образованный в реакции 2, может включаться в разные метаболические пути: 1) синтез гликогена после реакции с УДФ и образования УДФ-глюкозы; 2) превращение в печени в свободную глюкозу и поддержание её концентрации в крови; 3) катаболизм, сопряжённый с синтезом АТФ, и т. д. (см. рис. 7-70).

Г. Нарушения метаболизма галактозы

Обмен галактозы особенно интересен в связи с наследственным заболеванием — галактоземией.

Галактоземия возникает при нарушении обмена галактозы, обусловленном наследственным дефектом любого из трёх ферментов, включающих галактозу в метаболизм глюкозы (табл. 7-6).

Таблица 7-6. Нарушения обмена галактозы

Галактоземия, вызванная недостаточностью галактозо-1 -фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ), наиболее хорошо изучена. Это заболевание проявляется очень рано, и особенно опасно для детей, так как основным источником углеводов для них служит материнское молоко, содержащее лактозу. Ранние симптомы дефекта ГАЛТ: рвота, диарея, дегидратация, уменьшение массы тела, желтуха. Они появляются вскоре после рождения, как только ребёнок начинает получать молоко. В крови, моче и тканях повышается концентрация галактозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается альдоредуктазой с образованием галактитола (дульцита). В этой реакции в качестве донора водорода используется NADPH. Восстановление галактозы происходит и в ходе нормального метаболизма, но протекает с небольшой скоростью. При галактоземии галактитол накапливается в стекловидном теле и связывает большое количество воды. Вследствие этого нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней после рождения.

Тяжёлые последствия дефекта ГАЛТ наблюдают в печени. Это связано с накоплением галактозо-1-фосфата и его токсическим действием на гепатоциты. В результате возникают нарушения функции печени: гепатомегалия, жировая дистрофия. В почках таких больных также повышена концентрация галактитола и галактозо-1-фосфата, что влияет на их функции. Отмечают нарушения в клетках полушарий головного мозга и мозжечка, в тяжёлых случаях — отёк мозга, задержку умственного развития, возможен летальный исход.

Для галактоземии, вызванной дефектом галактокиназы, тоже характерна катаракта, но при этом заболевании, в отличие от дефекта ГАЛТ, не отмечают нарушений функций печени, почек, мозга. Наиболее тяжёлые последствия снижения активности ГАЛТ связывают с влиянием галактозо-1-фосфата на активность других ферментов, участвующих в углеводном

обмене (фосфоглюкомутазы, глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы).

Известно несколько форм галактоземии, причиной которой является недостаточность ГАЛТ (табл. 7-7).

Таблица 7-7. Некоторые варианты генетического дефекта ГАЛТ

Некоторые дефекты в строении ГАЛТ приводят лишь к частичной потере активности фермента. Поскольку в норме ГАЛТ присутствует в организме в избытке, то снижение его активности до 50%, а иногда и ниже может клинически не проявляться.

При диагностике галактоземии исследуют мочу на содержание галактозы, собранную после нескольких кормлений молоком. При обнаружении у ребёнка катаракты его обследуют на недостаточность галактокиназы и ГАЛТ. Наличие галактозы в моче при отсутствии нарушений функции печени указывает на дефект галактокиназы. При обследовании проведение теста с нагрузкой галактозой не рекомендуется, так как этот тест опасен для больных. Лечение заключается в удалении галактозы из рациона.