Підручник - БІОЛОГІЧНА ХІМІЯ - Губський Ю.І. - 2000
Розділ VI. БІОХІМІЯ ФІЗІОЛОГІЧНИХ ФУНКЦІЙ ТА СПЕЦІАЛІЗОВАНИХ ТКАНИН
ГЛАВА 33. БІОХІМІЯ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ. МОЛЕКУЛЯРНА ПСИХОБІОЛОГІЯ
33.3. НЕЙРОХІМІЧНІ МЕХАНІЗМИ ДІЇ ПСИХОТРОПНИХ ЗАСОБІВ
Психотропні (психоактивні) засоби — фармакологічні препарати, що застосовуються при порушеннях психічної діяльності людини.
Принципова можливість застосування як лікарських засобів ФАС, які впливають на синаптичну передачу в центральній нервовій системі, зумовлена тією обставиною, що певні психічні захворювання та психоемоційні розлади значною мірою (або повністю для деяких патологій) детерміновані порушеннями у функціонуванні окремих медіаторно-рецепторних систем головного мозку людини. Так, наприклад, патогенез шизофренії та близьких до неї шизоактивних психозів пов’язані з гіперфункцією дофамінергічних ядер, стани психоемоційної напруги, тривоги, страху — із стимуляцією адренергічних структур, порушення циклів сну — з дисфункцією серотонінергічної системи, больовий синдром — із станом антиноцицептивної системи опіатних рецепторів та опіоїдних нейропептидів тощо.
Аналіз загальних молекулярно-клітинних механізмів впливу на організм фізіологічно активних сполук, зокрема лікарських препаратів, а також будови і молекулярної організації медіаторних та рецепторних структур міжнейронних синапсів, дозволяє виділити такі ланки синаптичної передачі в головному мозку, на які діють регулюючим і коригуючим чином психотропні препарати різної спрямованості (Ю.І. Губский, 1997):
1) ферментативний синтез та розщеплення нейромедіатора;
2) депонування нейромедіатора у везикулах пресинаптичних закінчень;
3) вивільнення нейромедіатора в синаптичну щілину;
4) взаємодія нейромедіатора із постсинаптичними іонотропними та/або мета- ботропними рецепторами та включення відповідної послідовності біохімічних і біофізичних реакцій у мембрані, цитоплазмі й органелах чутливого нейрону;
5) взаємодія нейромедіатора із структурами пресинаптичної мембрани, що відповідають за його зворотний захват (реаптейк) та ферментативну деградацію.
Найбільш поширеними є такі групи психотропних препаратів: нейролептики (антипсихотики), антидепресанти, анксіолітики.
Нейролептики (антипсихотичні препарати, антипсихотики) — лікарські засоби, які використовуються для лікування психозів, головним чином шизофренії, а також інших ендогенних (органічних) та екзогенних (психогенних) психічних розладів, що проявляються важкими психо-емоційними порушеннями з явищами маячення, галюцинацій, збудження.
У зв’язку з соціальною значимістю шизофренії — захворювання, що вражає, за даними сучасних дослідників, до 1 % населення (H.I. Kaplan, B.J. Sadock, 1994), вивченню нейротрансмітерних порушень при цій групі психічних розладів присвячена значна наукова література. Вважають, що найбільше значення в патогенезі шизофренії має генетично детермінована гіперактивність дофамінових систем мезокортикального і мезолімбічного трактів, тіла нейронів яких локалізовані в чорній речовині (substantia nigra) та у вентральній зоні покришки (ventral tegmental area).
Згідно з викладеним, в основі нейрохімічних механізмів терапевтичних ефектів нейролептиків є їх антагоністична дія відносно дофамінових рецепторів субтипу D2 (за новішими даними, також D3і D4), що локалізовані переважно в лімбічній системі головного мозку. Найбільший позитивний ефект при шизофренії мають сполуки, що є похідними фенотіазину (препарати Аміназин тощо) та бутирофенону (препарат Галоперидол).
Антидепресанти — психофармакологічні засоби, що застосовують для лікування депресій різного генезу. Ця група препаратів отримала також назву тимолептиків, тобто «засобів, що покращують настрій».
Нейрохімічною основою впливу на центральну нервову систему антидепресантів різної хімічної будови є їх здатність стимулювати моноаміноергічну передачу в головному мозку, що досягається за рахунок збільшення синаптичної концентрації норадреналіну та/або серотоніну.
За механізмами нейрохімічної та фармакологічної дії антидепресанти поділяються на дві підгрупи:
- засоби, що є інгібіторами реаптейку моноамінів;
- інгібітори моноамінооксидази (МАО).
Інгібітори реаптейку моноамінів блокують систему зворотного захвату норадреналіну, серотоніну або дофаміну пресинаптичними нервовими закінченнями, що сприяє їх накопиченню в синапсах і стимуляції нейротрансмітерного моноамінергічного сигналу. До засобів цієї групи належать гетероциклічні антидепресанти, які за молекулярною будовою є сполуками, що складаються з декількох (трьох або чотирьох) гетероциклічних кілець (препарати Іміпрамін, Амітриптилін тощо).
Залежно від переважаючого впливу на реаптейк та перетворення в синапсах того або іншого моноаміну, гетероцикличні антидепресанти поділяють на класи сполук з спрямованою норадренергічною, серотонінергічною або дофамінергічною дією.
Інгібітори МАО — сполуки, що з різним ступенем селективності та зворотності блокують активність моноамінооксидази — ферменту, який каталізує окислювальне дезамінування моноамінів — переважно норадреналіну та серотоніну в мітохондріях нейронів головного мозку.
Більшість антидепресантів є неселективними інгібіторами монооксидаз А і В, що збільшують вміст у головному мозку моноамінів різної будови та фізіологічної активності: норадреналіну, адреналіну, дофаміну, серотоніну, тираміну, фенілетиламіну. Розрізняють інгібітори МАО незворотної (Іпроніазид) та зворотньої дії (Піразидол).
Анксіолітики — препарати, що мають заспокійливу дію, послаблюючи стан психічної та емоційної напруги, тривоги (anxiety — тривога, неспокій; англ.). Дана група препаратів має також назву транквілізаторів(tranquillium — спокій, лат.) або атарактиків (ataraxia — спокій, незворушність — грецьк.).
У наш час найбільш широке застосування як анксіолітики, або транквілізатори, дістали похідні бензо-1,4-діазепіну (бензодіазепіни — БД), які у зв’язку з їх протитривожною та стреспротекторною дією є одними з найбільш широко вживаних у світі лікарських засобів.
Першим лікарським засобом із класу бензодіазепінів був Хлордіазепоксид, запроваджений у клінічну практику в 1960 р. Пізніше фармацевтичними фірмами було синтезовано кілька тисяч похідних БД, з яких застосовується кілька десятків препаратів, найбільш поширеними з них є Альпразолам, Лоразепам, Оксазепам, Діазепам тощо.
Нейрохімічні механізми центральних фармакологічних ефектів бензодіазепінів пов’язані з їх взаємодією з ГАМК-рецепторами (субтипом ГАМКA) постсинаптич- них мембран ГАМК-ергічних нейронів головного мозку, що потенціює гальмівні ефекти γ-аміномасляної кислоти.
Взаємодія бензодіазепінів з БД-зв’язуючими рецепторними ділянками мембранного комплексу «ГАМКA-рецептор — хлорний канал» алостеричним шляхом активує власне ГАМКA-рецептори, що, в свою чергу, призводить до відкриття хлорних каналів і гіперполяризації постсинаптичної мембрани, тобто реалізує гальмівні ефекти бензодіазепінів.
Встановлена наявність у головному мозку людини ендогенного ліганду БД-рецепторів, яким виявився низькомолекулярний (м.м. 15 кД) нейропептид ДВІ («diazepam binding inhibitor»), що має анксіогенну активність. Виявлено високу концентрацію ДВІ в ділянках головного мозку людини, які відповідають за контроль поведінкових реакцій на емоційні, стресові стимули, що дозволяє розглядати цей білок як ендогенний модулятор реакцій, пов’язаних із регуляцією станів неспокою, страху й агресії.