Практическая химия белка - А. Дарбре 1989

Предсказание конформации пептидов и белков
Арсенал современных теоретических методов
Квантовомеханические методы

Использование квантовомеханических подходов предполагает строгое соблюдение физических законов. Как неудивительно, но расчеты с помощью наиболее строгих квантовомеханических методов приводят к величинам, сравнимым с экспериментальными данными, хотя, к сожалению, такие расчеты пока выполняются только в случае отсутствия необходимого количества экспериментальных данных.

Отправной точкой схемы на рис. 21.1 является известное утверждение, что все свойства системы могут быть рассчитаны с помощью уравнения Гамильтона:

НΨ = ЕΨ      (21.7)

где Ψ — волновая функция, Е — полная энергия системы, а Н — оператор Гамильтона.

Решение уравнения относительно волновой функции Ψ дает вероятность нахождения частицы в положении q в момент времени t; а также наблюдаемую энергию системы относительно оператора Гамильтона. Функция этого оператора в уравнении достаточно проста: как всякий оператор, он указывает способ превращения одних функций в другие (другой оператор, например знак дифференциала, — действие дифференцирования). Приведем классический пример. Пусть в выражение для энергии системы надо подставить вместо момента частицы оператор (—ih/2п) ∙ (d/dq). Оператор гамильтониан как раз и содержит выражение подобного типа. Уравнение (21.7) имеет много решений, но только отдельные из них несут физический смысл. Каждое из них отвечает состоянию системы с определенной вероятностью. При решении уравнения Гамильтона наибольшие затруднения вызывает необходимость учета не только влияния данной частицы на все другие частицы системы, но и влияния последних на поведение этой частицы. Для математической оценки такого влияния приходится вводить первое приближение в виде теории возмущений, которая ранее применялась для учета взаимного влияния планетарных орбит.

Следующий весьма важный момент для практического конформационного анализа связан с принципом разделения Борна — Оппенгеймера. Последний означает, что энергию системы целесообразно относить к строго фиксированной конфигурации ядер атомов без учета расположения электронов. Тем самым совокупность положений ядер определяет конформацию молекулы, которой можно однозначно приписать значение конформационной энергии. Согласно рис. 21.1, для расчета энергии применим метод ab initio, но на практике, однако, такие расчеты возможны только для очень простых химических молекул. На деле для получения квантовомеханическим методом даже приблизительного значения энергии требуется пройти несколько этапов, каждый из которых подразумевает различные степени приближения и упрощения. В целом мы остаемся на том же самом уровне приближения, т. е. все упрощения носят квантовомеханическую природу или являются аналитическими приближениями громоздких вычислений. В любом случае мы оцениваем энергию простой конформации, образовавшейся вследствие электронно-ядерного разделения Борна — Оппенгеймера. Теперь мы можем рассмотреть боковые ответвления на рис. 21.1.

Для того чтобы достаточно точно рассчитывать свойства более сложных молекул, включая простые пептиды, необходимо привлечь два дополнительных принципа. Один из них известен как «линейная комбинация атомных орбит». Предполагается, что атомные орбиты плохо передают свойства молекулы; более удачное, хотя и более сложное описание может быть получено сложением атомных орбит с различными весовыми коэффициентами. Согласно второму, вариационному принципу, допустимы все решения, но наиболее вероятно решение, отвечающее конформации с наименьшей энергией. Поэтому для поиска решения с наименьшей энергией варьируют и коэффициенты, и форму атомных орбит.

Набор атомных орбит имеет вид параметров для трехмерных функций Гаусса или подобных им функций Слейтера. Для представления каждой атомной орбиты обычно используют также несколько дополнительных функций, и, чем их больше, тем проще с помощью компьютера найти решение, отвечающее наименьшей энергии. Набор функций, описывающих орбиты, образует базисный набор (минимальный или расширенный). Расширение базисного набора предполагает использование большего числа орбитальных функций, дающих компьютеру больше возможностей для изменения состояния системы и поиска решения, отвечающего более низкой конечной энергии. Считается, что каждый расчет, приводящий к более низкой энергии, обеспечивает при этом и более надежный результат. При достаточном расширении базисного набора результаты расчетов полностью независимы от начальной точки, что и соответствует названию ab initio. На практике это, однако, требует очень больших затрат расчетного времени. Например, для расчета одной конформации из 20—30 атомов может потребоваться около -часа работы ЭВМ. Отметим также, что выбор базисного набора означает только определенный уровень приближения; рассматриваемый метод можно считать независимым от параметров, как и должно быть при расчетах типа ab initio.

Вычисление некоторых интегралов — этап, требующий много расчетного времени. В то же время полуэмпирические квантовомеханические расчеты позволяют сократить вычисления с помощью введения ad hoc ряда вспомогательных параметров. Подобные расчеты выполняются гораздо быстрее, по дают менее надежные результаты. Применяемые при вычислениях такого рода полуэмпирические методы носят названия, составленные из первых букв полного наименования: (EXT — «расширенная теория Хюккеля», CNDO — «Полное Пренебрежение Дифференциальным Перекрыванием», PCILO — «Пертурбационные Конфигурации Взаимодействующих Локальных Орбит» и т. п.). Метод PCILO привлекателен тем, что позволяет сохранять информацию о возбужденных состояниях, а также рассчитывать вклад дисперсионных сил притяжения Получение подобных данных методом ab initio потребовало бы слишком длительных расчетов. Правда, следует отметить, что вклад этих взаимодействий в конформационную энергию весьма мал (∼0,4 кДж/моль па пару взаимодействующих атомов) и на порядок меньше общей ошибки вычислений.

Программы для подобных вычислений доступны в виде стандартных пакетов. Типичными программами для вычислений методом ab initio являются пакеты GAUSSIAN70 и ATMOL/3, а программы для полуэмпирических расчетов известны под различными названиями в зависимости от характера применяемых приемов. Перед выполнением расчетов обычно задают декартовы координаты ядер, но в некоторых программах возможен расчет исходных координат и па основе представления геометрии системы через длины связей, валентные и торсионные углы. Для достижения наименьшей конформационной энергии обычно выполняют вычисления для серии конформаций, каждая из которых немного отлична от другой. Полученные результаты возможно представить в виде потенциальной поверхности табличным или графическим образом, и тем самым задать энергию как функцию конформации. В ряде программ предусмотрено автоматическое выполнение ряда вычислений, обеспечивающих нахождение на потенциальной поверхности точки с наименьшей энергией. В тех случаях, когда поиск выгодных конформаций ведется при фиксированных длинах связей и валентных углах, расчет носит название «оптимизации геометрии». Множество конформаций определяется при этом набором торсионных углов.

Следующим уровнем приближения при выполнении расчетов потенциальных поверхностей является замена квантовомеханических соотношений аналитическими функциями, т. е. использование потенциальных функций, о чем шла речь в разд. 21.2. Параметры этих функций обычно подбирают, исходя из экспериментальных данных.