Основы биохимии Том 3 - А. Ленинджер 1985

Молекулярные механизмы передачи генетической информации
Еще о генах: репарация, мутации, рекомбинация и клонирование
Повреждение, вызываемое химическими агентами окружающей среды, также может быть исправлено

Повреждения в ДНК могут вызываться также активными химическими соединениями окружающей среды, представляющими собой продукты промышленной деятельности человека. Сами по себе эти вещества могут и не быть вредными, но в процессе метаболизма они могут превращаться в опасные для клеток соединения. Различают три основных типа таких химических агентов: 1) дезаминирующие агенты - главным образом азотистая кислота (HNО₂) или вещества, которые могут в процессе метаболизма привести к образованию азотистой кислоты или нитритов, 2) алкилирующие агенты и 3) соединения, которые из-за своего сходства с нормальными основаниями ДНК могут подменять их в молекуле (рис. 30-5).

Азотистая кислота, образующаяся из органических предшественников, например из нитрозаминов, а также из нитритов и нитратов, представляет собой соединение, способное очень эффективно удалять аминогруппы цитозина, аденина и гуанина (рис. 30-6). Азотистая кислота сильно ускоряет процесс дезаминирования цитозина, приводящий к появлению в составе ДНК урадила; этот тип повреждений мы уже рассматривали выше. Аналогичным образом, в результате дезаминирования под действием азотистой кислоты из аденина образуется гипоксантин, а из гуанина - ксантин (рис. 30-6). Появившиеся в ДНК остатки гипоксантина и ксантина выявляются и удаляются при помощи специфических ферментов, после чего репарацию продолжают ДНК-полимераза I и ДНК-лигаза; суть этого процесса показана на рис. 30-4 на примере удаления остатков урацила. Нитраты и нитриты добавляют в качестве консервантов в колбасу, сосиски и другие мясные продукты; однако нет единого мнения относительно того, являются ли они совершенно безвредными для человека. Другие предшественники азотистой кислоты широко используются в промышленности.

Определенные основания в ДНК могут подвергаться изменениям под действием алкилирующих агентов; например, диметилсульфат (рис. 30-5), обладающий высокой реакционной способностью, метилирует остатки гуанина. В результате образуется О-метилгуанин (рис. 30-7), который не способен спариваться с обычным партнером гуанина цитозином. Как у бактерии, так и в животных тканях имеются ферменты, которые специфически удаляют О-метилгуанин и заменяют его на нормальный гуанин. И в этом случае репарация осуществляется по механизму “разрезал-залатал-зашил”, сходному с тем, который показан на рис. 30-4.

Было обнаружено множество других вариантов репарации ДНК, но и приведенных примеров достаточно, чтобы показать, как специфические репарирующие ферменты помогают сохранять идентичность хромосом из каждого вида организмов. В клетках присутствует много ферментов, способных исправлять повреждения в ДНК, однако нет ферментов, которые могли бы репарировать поврежденную РНК. По-видимому, это можно попытаться объяснить тем, что сохранение нуклеотидной последовательности ДНК жизненно необходимо для сохранения всего вида, тогда как сохранение нуклеотидной последовательности РНК существенно лишь для той клетки, в которой оказалась поврежденная или неправильно синтезированная молекула РНК.

Рис. 30-5. Некоторые химические агенты, способные изменять структуру пуриновых или пиримидиновых оснований ДНК. Такие соединения называются мутагенами, поскольку последствия их действия, если они не исправлены, могут вызвать постоянные наследуемые изменения. А. Наиболее активный дезаминирующий агент-азотистая кислота, которая может образовываться из различных предшественников. Б. Алкилирующие агенты воздействуют на основания, осуществляя перенос алкильной группы на реакционноспособный атом кислорода или азота и изменяя тем самым комплементарные свойства основания. В. Аналоги оснований вызывают мутации, замещая нормальные основания в процессе синтеза ДНК, что приводит к неправильному спариванию оснований. Токсичные или аномальные группы показаны красным цветом.

Рис. 30-7. Метилирование гуанина (енольная форма) с помощью активного метилирующего агента. В результате метилирования изменяется способность гуанина к правильному спариванию с комплементарным основанием, что приводит к возникновению ошибочной пары оснований.