Основы биохимии Том 3 - А. Ленинджер 1985

Некоторые аспекты биохимии человека
Гормоны
Инсулин - гипогликемический гормон

В конце XIX столетия было обнаружено, что у собак после хирургического удаления поджелудочной железы развивается состояние, близкое к сахарному диабету у человека (гл. 24). У этих животных, как и у людей больных диабетом, уровень глюкозы в крови повышен, т. е. имеет место гипергликемия. Глюкоза при этом выделяется с мочой в большом количестве, придавая ей сладкий вкус, т. е. имеет место глюкозурия. (В свое время сахарный и несахарный диабет различали по вкусу мочи, так как другой признак, а именно выделение больших объемов мочи свойствен обоим состояниям.) Попытки лечить собак с удаленной поджелудочной железой путем скармливания им необработанной ткани поджелудочной железы, полученной от здоровых животных, не привели к успеху, однако инъекция экстрактов нормальной поджелудочной железы прооперированным собакам ослабляла проявление у них симптомов диабета. После многих безуспешных попыток в 1922 г. все же удалось выделить в чистом виде активный фактор, присутствующий в экстракте поджелудочной железы. Он был назван инсулином (т. е. “островковым веществом”), поскольку к тому времени уже было известно, что именно островковая ткань служит источником гормона. Вскоре инсулин стал применяться для лечения людей, страдающих диабетом, и с тех пор стал одним из важнейших терапевтических средств, известных медицине; он спас или продлил жизнь огромному числу людей.

Рис. 25-16. Аминокислотные последовательности А- и В-цепей инсулина крупного рогатого скота.

Рис. 25-17. Образование инсулина. Исходным предшественником инсулина является препроинсулин (полная структура показана внизу), который после ферментативного отщепления с N-конца 23 аминокислотных остатков превращается в проинсулин. Проинсулин в свою очередь подвергается действию пептидаз в двух местах, показанных стрелками, и превращается в инсулин (выделен красным цветом). Далее с каждого конца вырезанного промежуточного пептида отщепляется по дипептиду, после чего остается С-пептид, содержащий 30 аминокислотных остатков.

Инсулин представляет собой небольшой белок с мол. массой 5700, состоящий из двух полипептидных цепей, А и В, соединенных друг с другом двумя дисульфидными мостиками (рис. 25-16). Напомним, что инсулин - это первый белок, для которого была установлена аминокислотная последовательность (разд. 6.8). Используемый в медицине препарат инсулина выделяют из ткани поджелудочных желез животных, забиваемых на бойнях.

Инсулин синтезируется В- или ß-клетками поджелудочной железы в виде неактивного предшественника. Непосредственным предшественником инсулина является проинсулин - одноцепочечный полипептид, содержащий в зависимости от вида животного от 78 до 86 аминокислотных остатков (рис. 25-17). Проинсулин из поджелудочной железы крупного рогатого скота состоит из 81 остатка и имеет три межцепочечных дисульфидных мостика. Он накапливается в гранулах внутри В-клеток островковой ткани и сохраняется в них до тех пор, пока клетки не получат сигнал о необходимости его выделения. В этот момент проинсулин превращается в активный инсулин под действием специфических пептидаз, которые расщепляют две пептидные связи в цепи проинсулина, вырезая из нее средний фрагмент. Далее в результате действия пептидазы с обоих концов этого фрагмента отщепляются по два аминокислотных остатка (рис. 25-17) и образуется С-пептид. Два концевых фрагмента исходной цепи проинсулина становятся соответственно А- и В-цепями инсулина, которые удерживаются вместе посредством дисульфидных мостиков.

Проинсулин в свою очередь также образуется из своего предшественника, а именно из препроинсулина, который по сравнению с проинсулином содержит дополнительно 23 аминокислотных остатка на N-конце (рис. 25-17). При образовании проинсулина эта N-концевая последовательность отщепляется специальной пептидазой. Это генетически детерминированная лидерная, или сигнальная, последовательность, благодаря которой новосинтезированный проинсулин попадает в предназначенное ему место в клетке, а именно в секреторные гранулы. Как мы увидим в гл. 29, такие сигнальные последовательности включаются во многие белки во время их синтеза.