Биохимия человека Том 1 - Марри Р. 1993

Биоэнергетика и метаболизм углеводов и липидов
Регуляция метаболизма углеводов
Регуляция метаболизма гликогена (рис. 22.5)

Регуляция метаболизма гликогена осуществляется путем изменения активностей гликогенсинтазы и фосфорилазы (эти активности контролируются субстратами аллостерически, а также регулируются гормонами). Повышение концентрации сАМР приводит к активации фосфорилазы под действием киназы фосфорилазы и одновременно к переходу гликогенсинтазы в неактивную форму (см. гл. 19); в обоих процессах участвует сАМР-зависимая протеинкиназа. Таким образом, при ингибировании гликогенолиза усиливается гликогенез, а при ингибировании последнего усиливается гликогенолиз. Важное значение для регуляции метаболизма гликогена имеет то обстоятельство, что дефосфорилирование фосфорилазы а, киназы фосфорилазы и гликогенсинтазы b катализируется одним ферментом с широкой специфичностью — протеинфосфатазой-1. В свою очередь протеинфосфатаза-1 ингибируется сАМР-зависимой протеинкиназой при участии ингибитора-1 (рис. 22.5). Таким образом, торможение гликогенолиза и стимуляция гликогенеза происходят одновременно. Это обусловлено гем, что оба процесса зависят от активности сАМР-зависимой протеинкиназы. Киназа фосфорилазы и гликогенсинтаза могут фосфорилироваться и дефосфорилироваться по нескольким «вторичным» участкам под действием различных киназ и фосфатаз. Это вторичное фосфорилирование влияет на чувствительность первичных участков к фосфорилированию и дефосфорилированию. Фосфорилирование по нескольким участкам наблюдается также в случае пируватдегидрогеназы.

Печень. Концентрация фосфорилазы а является главным фактором в регуляции метаболизма гликогена в печени. Этот фермент не только катализирует реакцию, являющуюся определяющей скорость стадией гликогенолиза, но также ингибирует активность протеинфосфатазы-1 и, таким образом, контролирует синтез гликогена (рис. 22.5). После приема пищи концентрация глюкозы в крови увеличивается, вызывая аллостерическое ингибирование фосфорилазы. 5-АМР, концентрация которого возрастает при уменьшении содержания АТР (см. выше), активирует фосфорилазу. Катехоламины, в том числе адреналин, стимулируют гликогенолиз по механизму, функционирующему при участии а₁-адренорецепторов и не требующему участия сАМР. В этом случае стимуляция осуществляется путем прямой активации киназы фосфорилазы b ионами Са²⁺ и кальмодулином. Вазопрессин, окситоцин и ангиотензин II также вызывают сАМР-независимый гликогенолиз при участии ионов кальция или продукта гидролиза фосфатидилинозитолбисфосфата. Введение инсулина вызывает быструю инактивацию фосфорилазы и последующую активацию гликогенсинтазы; для действия инсулина необходимо присутствие глюкозы.

Рис. 22.5. Регуляция гликогенолиза и гликогенеза сАМР-зависимой протеинкиназой. При увеличении концентрации сАМР стимулируются реакции, ведущие к запуску гликогенолиза (они показаны жирными стрелками), и ингибируются реакции, ведущие к его торможению (показаны пунктирными стрелками). При уменьшении концентрации сАМР под действием фосфодиэстеразы возникает противоположная ситуация и в итоге стимулируется гликогенез

Действие ветвящих и деветвящих ферментов не регулируется.

Значение «холостых» субстратных циклов

На многих регуляторных стадиях гликолиза и метаболизма гликогена могут осуществляться циклические процессы фосфорилирования и дефосфорилирования в результате функционирования соответствующих ферментов, например: глюкокиназы/глюкозо-6-фосфатазы; фосфофруктокиназы-1/фруктозо-1,6-бисфосфатазы; пируваткиназы/пиру ваткарбоксилазы/фосфоенолпируваткарбоксикиназы; гликогенсинтазы/фосфорилазы. Если бы эти циклы функционировали неконтролируемо, они пополнили бы число холостых циклов, единственным результатом которых является гидролиз АТР. То, что этого не происходит, объясняется наличием различных регуляторных механизмов, обеспечивающих такую работу цикла, при которой один из ферментов цикла ингибируется, а другой активируется в соответствии с нуждами отдельных тканей или организма в целом. Однако периодическое функционирование некоторых циклов может иметь определенное физиологическое значение. Например, цикл, катализируемый глюкокиназой и глюкозо-6-фосфатазой, находится на таком участке метаболизма глюкозы, который может регулировать поток метаболитов при высокой скорости поступления субстратов.