Биохимия человека Том 1 - Марри Р. 1993

Метаболизм белков и аминокислот
Катаболизм углеродного скелета аминокислот
Биомедицинское значение

Исторически некоторые нарушения метаболизма аминокислот у человека сыграли ключевую роль в выяснении путей метаболизма аминокислот у здоровых людей. Многие из этих болезней являются редкими, и поэтому большинство практикующих врачей с ними не встречается. Тем не менее эти нарушения представляют большой интерес для психиатров, педиатров, консультантов-генетиков и биохимиков. Они чаще всего проявляются у детей и нередко заканчиваются фатальным исходом в раннем возрасте; при отсутствии соответствующего лечения могут вызывать необратимые изменения мозга. Необходимо, чтобы заболевание было диагностировано возможно раньше и сразу же начато (если возможно) соответствующее лечение. Поскольку активность ряда ферментов, имеющих отношение к рассматриваемым нарушениям метаболизма, тестируется в культуре клеток амниотической жидкости, диагноз можно установить еще до рождения путем амниоцентеза. В настоящее время лечение состоит в назначении диеты, бедной теми аминокислотами, катаболизм которых нарушен; однако в перспективе возможны и более эффективные методы лечения. Например, можно пропускать кровь больного через колонку, в которой «дефицитный» фермент находится в иммобилизованном состоянии, компенсируя таким образом отсутствие или недостаточную активность фермента в организме. В перспективе с помощью метода рекомбинантных ДНК возможна корректировка генетических дефектов («генная терапия»).

Рассматриваемые метаболические нарушения обусловлены генетическими мутациями, приводящими к синтезу белков с измененной первичной структурой. В зависимости от характера изменений первичной структуры возникают различные структурные изменения и на других уровнях. Некоторые изменения первичной структуры не оказывают существенного влияния на активность ферментов; в то же время другие изменения могут значительно влиять на трехмерную структуру каталитического или регуляторного центра (см. гл. 6 и 7). Модифицированный (мутантный) фермент может отличаться по каталитической эффективности (низкое значение V_max или высокое К_м) или по способности связывать аллостерический регулятор каталитической активности. В принципе различные мутации могут вызывать одни и те же клинические нарушения. Например, любая мутация, приводящая к значительному снижению каталитической активности аргининосукциназы (см. рис. 30.13), вызовет метаболическое нарушение, известное как аргининосукцинатная ацидемия. Однако маловероятно, чтобы все случаи аргининосукцинатной ацидемии были обусловлены одним и тем же изменением в первичной структуре аргининосукциназы. В этом смысле такие случаи являются различными молекулярными болезнями. В этой главе рассматривается несколько известных нарушений метаболизма аминокислот. Дальнейшие примеры читатель может найти в специализированных руководствах (например, Stanbury et al., 1983).

Мы начнем с путей превращения углеродного скелета L-аминокислот в амфиболические интермедиаты. Затем будут рассмотрены характерные нарушения этих катаболических путей у человека.