Биохимия человека Том 2 - Марри Р. 1993

Биохимия внутри- и межклеточных коммуникаций
Гормоны половых желез
Механизм действия гормонов семенников

Современные представления о механизме действия андрогенов проиллюстрированы на рис. 50.4. Свободный тестостерон проникает в клетки через плазматическую мембрану путем пассивной или облегченной диффузии. Клетки-мишени удерживают тестостерон, что, по-видимому, обеспечивается связыванием гормона со специфическим внутриклеточным рецептором. Как ни велико различие между разными тканями, в большинстве из них удерживаемый гормон обнаруживается в клеточном ядре. В цитоплазме многих (но не всех) клеток-мишеней имеется фермент 5а-редуктаза, под действием которого тестостерон превращается в ДГТ. Данные о существовании раздельных рецепторов для тестостерона и ДГТ противоречивы, однако все сходятся на том, что даже при наличии единого класса рецепторов их сродство к ДГТ превышает сродство к тестостерону. У мышей мутация по единственному гену приводит к тому, что в различных тканях не связываются с рецептором ни тестостерон, ни ДГТ. Этот факт убедительно свидетельствует о наличии единого белкового рецептора для обоих гормонов. Какой из двух комплексов (тестостерон-рецептор или ДГТ-рецептор) будет активным, зависит, вероятно, от различия в сродстве рецептора к этим гормонам в сочетании со способностью тканей-мишеней образовывать из тестостерона ДГТ.

Для функционирования андрогенов необходимо, чтобы комплекс тестостерон/ДГТ-рецептор проник в ядро. Связыванию этого комплекса с хроматином, по-видимому, предшествует этап активации; хроматин при этом проявляет определенную специфичность или акцепторную функцию. Природа ядерного акцептора для рецептор-стероидного комплекса пока еще не установлена.

Аналогично другим стероидным (и некоторым пептидным) гормонам комплекс тестостерон/ДГТ-рецептор, по-видимому, активирует специфические гены, белковые продукты которых опосредуют многие (если не все) эффекты соответствующего гормона. Тестостерон стимулирует синтез белка в мужских половых органах. Этот эффект обычно сопряжен с накоплением общей клеточной РНК, включающей мРНК, тРНК и рРНК. Более специфичным примером служит влияние тестостерона на синтез АСБ. Гормон усиливает транскрипцию гена АСБ, повышая содержание мРНК, кодирующей данный белок.

Другим хорошо изученным примером является а_2u-глобулин — главный белок, выделяемый самцами крыс с мочой. Он синтезируется в печени половозрелых (старше 40 дней) самцов. У самок же и кастрированных самцов этот белок синтезируется лишь в том случае, если животное получает тестостерон. Эстрогены подавляют образование а_2u-глобулина, а для его максимального синтеза требуется совместное действие многих гормонов, включая гонадотропин, гормоны щитовидной железы, инсулин и глюкокортикоиды. Скорость синтеза а_2u-глобулина непосредственно связана с количеством мРНК этого белка, которое в свою очередь зависит от скорости транскрипции гена а_2u-глобулина.

Почки служат главной тканью-мишенью для андрогенов. Эти гормоны вызывают увеличение размеров почек и индуцируют синтез ряда ферментов у различных видов животных.

Вполне возможно, что такие сложные эффекты андрогенов, как их влияние на секреторную активность желез или гипертрофия мышц, реализуются с помощью иного механизма. Известно, кроме того, что андрогены стимулируют в некоторых тканях-мишенях размножение клеток — эффект, еще не нашедший объяснения. Тестостерон или ДГТ в сочетании с Е₂, по-видимому, участвуют в возникновении доброкачественной спухоли предстательной железы (состояние, характерное для 75% мужчин старше 60 лет).