Биохимия человека Том 2 - Марри Р. 1993

Биохимия внутри- и межклеточных коммуникаций
Гормоны поджелудочной железы
Глюкагон

Первые появившиеся в продаже препараты инсулина обладали следующей особенностью: у принимавших их больных содержание глюкозы в плазме сначала повышалось и лишь потом снижалось. Этот факт объясняется наличием в препарате примеси другого пептида — глюкагона, второго гормона островковых клеток поджелудочной железы.

Химические свойства

Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид (мол. масса 3485), состоящий из 29 аминокислотных остатков (рис. 51.18). В молекуле глюкагона нет дисульфидных связей, поскольку в ней нет остатков цистеина. По некоторым иммунологическим и физиологическим свойствам глюкагон аналогичен энтероглюкагону — пептиду, экстрагированному из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Кроме того, 14 из 27 аминокислотных остатков глюкагона идентичны таковым в молекуле секретина (табл. 52.5).

Биосинтез и метаболизм

Основным местом синтеза глюкагона служат А-клетки островкового аппарата поджелудочной железы. Однако довольно большие количества этого гормона могут вырабатываться и в других местах желудочно-кишечного тракта. Глюкагон синтезируется в виде значительно более крупного предшественника — проглюкагона (мол. масса около 9000). Обнаружены и более крупные молекулы, однако не ясно, являются ли они предшественниками глюкагона или близкородственными пептидами. Лишь 30—40% иммунореактивного «глюкагона» в плазме приходится на долю панкреатического глюкагона. Остальная часть — это более крупные молекулы, лишенные биологической активности.

В плазме глюкагон находится в свободной форме. Поскольку он не связывается с транспортным белком, период его полужизни мал (около 5 мин). Инактивация этого гормона происходит в печени под действием фермента, который, расщепляя связь между Ser-2 и Gin-3, удаляет с N-конца две аминокислоты. Печень — первый барьер на пути секретируемого глюкагона, и, поскольку она быстро инактивирует этот гормон, содержание его в крови воротной вены гораздо выше, чем в периферической крови.

Регуляция секреции

Секреция глюкагона подавляется глюкозой — эффект, подчеркивающий противоположную метаболическую роль глюкагона и инсулина. Подавляет ли глюкоза секрецию глюкагона непосредственно или ее ингибирующий эффект опосредуется действием инсулина или ИФР-1, не ясно, поскольку оба последних гормона подавляет высвобождение глюкагона. На его секрецию влияют и многие другие соединения, включая аминокислоты, жирные кислоты и кетоновые тела, гормоны желудочно-кишечного тракта и нейромедиаторы.

Физиологические эффекты

Эффекты глюкагона, как правило, противоположны эффектам инсулина. Если инсулин способствует запасанию энергии, стимулируя гликогенез, липогенез и синтез белка, то глюкагон, стимулируя гликогенолиз и липолиз, вызывает быструю мобилизацию источников потенциальной энергии с образованием глюкозы и жирных кислот соответственно. Глюкагон — наиболее активный стимулятор глюконеогенеза; кроме того, он обладает и кетогенным действием.

Печень — основная мишень глюкагона. Связываясь со своими рецепторами на плазматической мембране гепатоцитов, глюкагон активирует аденилатциклазу. Генерируемый при этом сАМР в свою очередь активирует фосфорилазу, которая ускоряет распад гликогена, а одновременное ингибирование гликогенсинтазы тормозит образование последнего (см. гл. 44). Для этого эффекта характерна и гормональная, и тканевая специфичность: глюкагон не влияет на гликогенолиз в мышце, а адреналин активен и в мышцах, и в печени. Повышенное содержание сАМР индуцирует ряд ферментов глюконеогенеза, стимулируя превращение аминокислот в глюкозу. Главная роль среди этих ферментов принадлежит ФЕПКК. Глюкагон опосредованно через сАМР повышает скорость транскрипции гена ФЕПКК, стимулируя тем самым синтез больших количеств ФЕПКК. Этот эффект противоположен действию инсулина, который подавляет транскрипцию гена ФЕПКК. Другие примеры приведены в табл. 51.7. Суммарный эффект глюкагона в печени сводится к повышенному образованию глюкозы. Поскольку большая ее часть покидает печень, концентрация глюкозы в крови под влиянием глюкагона повышается.

Рис. 51.19. Аминокислотная последовательность соматостатина. (Reproduced, with permission, from Karam J. H., Salber P. R., Forsham P. H. Pancreatic hormones and diabetes mellitus. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed. Greenspan F. S., Forsham P. H. (editors). Appleton and Lange. 1986.)

Таблица 51.7. Ферменты, индуцируемые или репрессируемые инсулином или глюкагоном. (Slightly modified and reproduced, with permission from Karam J. H., Sabler P. R., Forsham P. H. Pancreatic hormones and diabetes mellitus. In: Basic and Clinical Endocrinology, 2nd ed., Greenspan F. S., Forsham P. H. (eds.), Appleton a. Lange, 1986.)

Глюкагон — мощный липолитический агент. Повышая содержание сАМР в адипоцитах, он активирует гормон-чувствительную липазу. Образующиеся при этом в большом количестве жирные кислоты могут использоваться в качестве источников энергии или превращаться в кетоновые тела (ацетоацетат и ß-гидроксимасляная кислота). Это важный аспект метаболизма при диабете, поскольку при инсулиновой недостаточности содержание глюкагона всегда повышено.