Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 2 - Д. Мецлер 1980

Биосинтез; как образуются новые молекулы
Регуляция процессов биосинтеза
Субстратные циклы

Вопрос о связи между действием фосфофруктокиназы и фруктозо-1,6-дифосфатазы [уравнение (11-19), стадия г; рис. 11-11] остается нерешенным. Фруктозо-6-фосфат фосфорилируется и дает фруктозодифосфат, который в свою очередь гидролизуется, вновь превращаясь в фруктозо-6-фосфат. В результате получается бесполезный цикл (часто называемый бессмысленным циклом или субстратным циклом), который по существу ничем не завершается, кроме расщепления АТР до ADP и Р_і (АТРазная активность). Циклы этого типа часто встречаются в метаболизме, однако обычно они не приводят к гибельно быстрой потере АТР из-за четкого контроля метаболических процессов. В принципе в данный момент времени полностью активируются только одни из двух ферментов, катализирующих стадию г [уравнение (11-19)]. В зависимости от метаболического состояния клетки может активно протекать процесс распада при небольшом биосинтезе или активный процесс биосинтеза при слабом распаде. Некоторые из механизмов контроля показаны на рис. 11-11. Содержание АТР и АМР играет при этом наиболее важную роль—низкая концентрация АМР включает киназу и выключает фосфатазу. У разных видов ингибирующее действие по типу обратной связи может оказывать АТР, РЕР или цитрат. Не исключено, что в будущем будут обнаружены новые механизмы регуляции фруктозо-1,6-дифосфатазой.

Другие субстратные циклы включают превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат и гликолиз глюкозо-6-фосфата с образованием глюкозы (рис. 11-11, наверху, слева), синтез и распад гликогена (наверху, справа), а также превращение фосфоенолпирувата в пируват и обратное превращение пирувата в фосфоенолпируват через оксалоацетат и малат (которые осуществляются частично в митохондриях).

Можно было думать, что клетки сводят к минимуму кругооборот субстрата в таких циклах, однако экспериментальные данные, полученные при исследовании печени крыс, показали, что в случае цикла фруктозо-1,6-дифосфатаза—фосфофруктокиназа реальная скорость составляет ~3 мкмоль∙кг^-1∙с^-1 [54]. Неожиданно высокая скорость кругооборота веществ была обнаружена также в цикле Пируват→Оксалоацетат→РЕР→Пируват [55]. Было высказано предположение о том, что поддержание низкой скорости кругооборота субстратов в циклах в условиях слабого потока углерода (как в направлении гликолиза, так и в направлении глюкогенеза) обеспечивает системе более высокую чувствительность по отношению к аллостерическим эффекторам. Теоретические расчеты свидетельствуют о том, что увеличение скорости кругооборота веществ в цикле сопровождается значительным усилением ответа на эффекторы ([45], гл. 2). В присутствии соответствующих аллостерических эффекторов субстраты могут направляться в одну или в другую сторону, сохраняя небольшую скорость обращения в цикле.

Если в норме субстратные циклы находятся под строгим контролем, то в патологических ситуациях они, по-видимому, могут служить источником неконтролируемого выделения тепла (дополнение 11-Е). Например, торокальная температура у шмеля в полете должна достигать по крайней мере 30°С. В холодные дни для обогрева летательных мышц насекомые используют субстратный цикл, катализируемый фосфофруктокиназой и фруктозодифосфатазой [56].

Дополнение 11-Е

Злокачественная гипертермия и свиньи, чувствительные к стрессу

Известны случаи, когда во время операции температура пациента внезапно начинает бесконтрольно подниматься и даже чрезвычайные меры не могут спасти больного от быстрой смерти. Этот синдром злокачественной гипертермии связывают с действием галогенированных соединений, используемых при наркозе^а,б. Однако часто нет никаких оснований подозревать у больных повышенную чувствительность к наркозу, в связи с чем было высказано предположение, что здесь могут играть роль какие-то дефекты мышечных тканей пациента. Биохимические исследования, направленные на выяснение причин синдрома гипертермии, были сильно облегчены открытием этого синдрома у определенных пород свиней, проявляемого при транспортировке. Оказалось, что у таких легко подверженных стрессу свиней в момент стресса происходит резкое повышение температуры, сопровождаемое судорогами мышц и сильным снижением содержания в них АТР.

Причина гипертермии, согласно имеющимся экспериментальным данным^б, состоит в нарушении субстратного цикла (разд. Е, 6), включающего такие ферменты, как фосфофруктокиназа и фруктозодифосфатаза, которые ответственны за внезапный гидролиз АТР и выделение тепла. Вопрос о том, каким образом анестетик вызывает такую ответную реакцию организма у человека, остается неясным, однако можно предположить, что важную роль в этой реакции играет взаимодействие анестетика с клеточными мембранами, нарушающее нормальную работу гормональных регуляторных систем. Другое возможное объяснение связано с действием анестетиков на митохондриальные мембраны^в.

^а Gordon R. A., Britt В. A., Katоw W., eds., International Symposium on Malignant Hyperthermia, Thomas, Springfield, Illinois, 1973.

^б Clark M. G., Williams С. H., Pfeifer W. F., Bloxham D. P., Holland P. C., Taylor C. A., Lardy H. A., Nature (London), 245, 99—101 (1973).

^в Eikelenboom G., Sybesma W., J. Anim. Sci., 38, 504—506 (1974).