Принципы структурной организации белков - Г. Шульц 1982

Взаимодействия белок - лиганд
Лигандсвязывающие центры иммуноглобулинов
Системы иммуноглобулин - лиганд как модели прочих взаимодействий белок - лиганд

Наши представления о взаимодействиях белок — лиганд до сих пор настолько ограниченны, что для получения надежной информации в каждом конкретном случае необходим рентгеноструктурный анализ [623]. Такой подход не может распространяться на все белки, хотя бы потому что большинство наиболее интересных белков, например мембранные белки, не поддаются кристаллизации. Поэтому важно по имеющимся уже данным вывести некие общие правила связывания лигандов.

Наиболее удобны для этой цели комплексы иммуноглобулин — лиганд, поскольку, как отмечалось выше, для них был развит достаточно систематический подход к проблеме.

Комплексы иммуноглобулин — лиганд имеют сходство с комплексами фермент — лиганд. Существуют явные параллели между связывающими свойствами иммуноглобулинов и ферментов [85, 624, 625]:

а) Как показывают значения констант скоростей (до 10⁸ М^-1∙ с^-1), стадия связывания часто представляет собой реакцию, контролируемую диффузией.

б) Связываемый лиганд имеет низкую вращательную свободу; он прочно и специфично удерживается невалентными взаимодействиями. Стандартные свободные энергии связывания варьируют от —6 до —15 ккал/моль, что отвечает константам диссоциации комплексов лиганд — фермент от К = 10^-4 М до К = 10^-10 М.

в) Связывание лиганда иммуноглобулинами, по-видимому, может быть описано моделью ключ — замок [44]. Это справедливо также и для многих взаимодействий фермент — лиганд, однако не относится к тем ферментам, которые при связывании лиганда претерпевают большие конформационные изменения (индуцированная комплементарность) [626].

Архитектура иммуноглобулина может служить основой для синтеза in vitro пептидов с заданными связывающими свойствами.

Для теоретических и практических исследований может оказаться крайне полезным синтез in vitro полипептидной цепи с определенной специфичностью и сродством к данному соединению. Один из возможных путей может начаться с природной или синтетической области V_L/V_H без гипервариабельных петель в качестве остова. Путем включения подходящих последовательностей на место гипервариабельных сегментов можно затем сформировать специфичный центр связывания рассматриваемого лиганда без нарушения процесса свертывания и стабильности остова [498]. Пример Cu^z+ —Zn²⁺-содержащей пероксиддисмутазы [286] можно рассматривать как. природный прецедент этого метода пептидной инженерии. В этом случае геометрия координации атомов металла в активных центрах, имеет очень много общего с соответствующими фрагментами кристаллических структур медь-имидазольных и цинк-имидазольных комплексов [661]. Таким образом, обе основные особенности этого- фермента, структура иммуноглобулина и комплекс металла, могут быть воспроизведены химиками-органиками.