Структура и функционирование белков. Применение методов биоинформатики - Джон Ригден 2014

Предсказание функции белка по свойствам его поверхности
Взаимодействие лиганда с белком
Аннотация сайтов связывания лигандов

При разработке новых лекарств первым важным шагом является предсказание активных центров белка и их способности связывать небольшие молекулы гипотетических лекарственных препаратов. Вторым таким шагом является скрининг библиотек с десятками тысяч соединений и отбор тех из них, которые с большой вероятностью окажутся селективными и сильнодействующими и приведут к созданию эффективного лекарственного препарата. Этот отбор представляет собой другую задачу, где также может помочь понимание свойств поверхности белка. Как правило, эти задачи решаются сначала с помощью виртуального скрининга лигандов, включающиего методы молекулярного докинга или поиска фармакофора (Oledzki et al. 2006).

Однако аннотации сайтов связывания лигандов с энергетической точки зрения могут помочь визуализовать наиболее энергетически значимые точки поверхности и, таким образом, направить к ним применение вычислительных методов. Начало таким энергетическим подходам положил Питер Гудфорд (Peter Goodford) с его широко используемой программой GRID (Goodford 1985). В этом методе, как и в других методах, последовавших за ним, взаимодействие белка с пробным атомом в узле пространственной решетки на поверхности белка представляется в виде взаимодействия ван-дер-Ваальса, водородных связей и электростатического взаимодействия. Особенно подходящие точки взаимодействия могут быть визуализованы (Рис. 7.5) и затем использованы при разработке новых лигандов. Другой похожий подход заключается в применении потенциала, использующего уже известные данные. Например, программа SuperStar (Nissink et al. 2000) основана на статистическом анализе большого числа взаимодействий лиганда с белком, рассмотренных в структурных базах данных. Таким образом, оба подхода могут оказаться полезными в аннотировании потенциальных активных центров, определяя области, где возможные взаимодействия между химическими группами являются более предпочтительными.

Рис. 7.5. Пространственная решетка, построенная программой Q-fit (Jackson, 2002) для активного центра связывающего белка периплазмы (PDB код 2GBP). Показаны наиболее предпочтительные точки взаимодействия на сетке для гидроксилов кислорода (выделены белым). Связанный лиганд - глюкоза - не был задействован в расчетах и показан для сравнения. Видно, что четыре из пяти гидроксильных группы глюкозы оказались в областях наиболее благоприятного положения пробных атомов