Структура и функционирование белков. Применение методов биоинформатики - Джон Ригден 2014

Пространственные мотивы
Обсуждение

Основной причиной использования структурных мотивов, а не сравнения типов укладки, является то, что непосредственно причастные к функционированию белка структурные особенности служат наиболее точными и эффективными признаками этого функционирования. В то же время определить, какие именно остатки действительно важны для функционирования, сложнее, чем использовать тип укладки целиком. Хотя для остатков в близком окружении каталитического центра или сайта связывания можно сделать предположения об их важности, это не является отличным показателем. Однако с ростом числа структур методы выявления мотивов в разнообразных наборах положительных примеров становятся более жизнеспособными.

Такой подход переносит нагрузку с прямого определения остатков на выбор подходящих наборов структур, позволяющих составить представление о функциях.

Какая классификация белков является наиболее естественной с точки зрения этих структурных мотивов “тонкой структуры”? В ферментах индивидуальные остатки или функциональные группы играют различную роль в процессе реакции: распознавание субстрата, катализ отдельных стадий реакции, стабилизация интермедиата или какая-то комбинация из названного. Поскольку белки эволюционируют для выполнения новых функций, то, чтобы усложнить процесс, они могут использовать имеющиеся локальные структурные особенности, которые ответственны за выполнение частичной функции как в новой, так и в прежней функции (Babbitt and Gerlt 2000; Bartlett et al. 2003). Это отчасти позволяет понять, почему представители гомологичных, но различных групп ферментов часто имеют одинаковую конфигурацию небольшого числа аминокислот, несмотря на в целом различающиеся катализируемые реакции. В случае ферментов можно представить себе иерархию мотивов, включающую паттерны, связанные с частичными функциями, общими для всех представителей разнородной группы, и более сложные паттерны, относящиеся к полной реакции, которую катализируют более близкие белки. Тогда естественная классификация должна включать уровни для гомологичных групп с общей частичной функцией и связанными с этой частичной функцией специфическими структурными особенностями (структурным мотивом) (Babbitt 2003). Возможно, таким же образом можно описать и функционирование, включающее в себя связывание небольших молекул, причем подструктуры лиганда будут играть ту же роль, что и частичные функции. Более того, связывание лиганда редко является исчерпывающим описанием функции, и дополнительные элементы структуры могут быть связаны с конформационными превращениями или распознавание других молекул при связывании лиганда.

Трудность в создании такой функциональной классификации, опирающейся на структуру, говорит о необходимости получения более детальной информации о структурах и ферментативных механизмах для определения, какие из частичных функций в процессе эволюции оказались более консервативными, чем другие.