Структура и функционирование белков. Применение методов биоинформатики - Джон Ригден 2014

Предсказание функции белков на основе их теоретических моделей
Модели белков как общедоступный ресурс
Качество моделей

От качества структуры белка зависит, подходит ли она для предсказания его функции. Большая часть экспериментально расшифрованных структур имеют достаточное разрешение для того, чтобы судить о химическом механизме их действия, но про модели белков сказать такое можно не всегда. В то же время именно от качества структуры или модели зависит, насколько верной будет полученная на их основе информация о функции белка. Например, модель среднего качества лишь с осторожностью может быть использована для таких расчетов, как молекулярных докинг лекарственных соединений и их аналогов. Как уже упоминалось выше, точность моделей на основании гомологии падает с уменьшением сходства между последовательностями белка-мишени и белка-шаблона (см. тж. Главу 3) и можно сформулировать эмпирическое правило: модели, построенные по близкородственному шаблону, как правило, “хорошие”, в то время как модели, построенные по удаленному шаблону, обычно “плохие”. Это правило, однако, подразумевает, что при построении моделей используются наилучшие выравнивания и не производятся никакие улучшения стартовой конформации в направлении истинной структуры. Кроме того, степень близости к шаблону нельзя рассматривать как меру качества модели при оценке de novo моделей (Глава 1), так как они вовсе не используют шаблон.

В последнее время было создано несколько программ для оценки качества моделей белков без использования информации об их нативной структуре. Некоторые из этих методов (например, PROQ (Wallner and Elofsson 2003)) нацелены на различение нативных структур, структур, близких к нативным, и ненативных структур, в то время как другие методы (например, PROQres (Wallner and Elofsson 2006), ModFold (McGuffin 2008) или MetaMQAP (Pawłowski et al. 2008)) сосредоточены на предсказании того, насколько сильно различные фрагменты модели могут отклоняться от соответствующих фрагментов нативной структуры. В настоящее время нет универсальной функции, с помощью которой можно было бы уверенно оценить общую и локальную точность структурных моделей. Однако предположения о функциях белков, основанные на их теоретических моделях, должны учитывать предсказываемое качество модели в целом, если рассматриваются её общие свойства (заряд, форма поверхности и т.д.), и локальное качество, если речь идет об активных центрах или других небольших областях белка. В последнем случае особенно полезными оказываются именно те методы, которые предсказывают отклонение различных фрагментов конкретной модели белка от его неизвестной нативной структуры.

Учет таких оценок качества может, по меньшей мере, помочь избежать излишне детального рассмотрения модели, поскольку, например, очевидно, что нет смысла анализировать геометрию взаимодействий между боковыми цепями остатков в потенциальном каталитическом центре, если основная цепь этих остатков предсказана с точностью лишь 5 А.