Структура и функционирование белков. Применение методов биоинформатики - Джон Ригден 2014

Распознавание фолда
“Протягивание”
Поиск выравнивания

В случае наличия функции потенциальной энергии, с помощью которой можно получить оценку для данной модельной структуры белка, исследователь сталкивается с непростой задачей: как найти выравнивание последовательности по структуре, для которого значение потенциальной функции будет минимальным (максимальным). Если не принимать во внимание тот факт, что в процессе эволюции в последовательности белка появляются вставки и делеции, можно использовать методику “протягивания без разрывов”. Этот подход подразумевает простое “проскальзывание” последовательности через структуру, при этом учитывается и оценивается каждое выравнивание без разрывов. Преимуществом подхода является высокая скорость вычислений, а существенным недостатком - отсутствие возможности учитывать разрывы. Вставка или делеция лишь одного остатка вызывает смещение считывающей рамки, в результате чего выравнивание, которое в других условиях было бы определено как высококачественное, не учитывается. Таким образом, принимать во внимание разрывы крайне важно для учета природы эволюционных вариаций.

Однако именно учет таких разрывов превращает простую задачу в NP-сложную, для которой не существует быстрого (за полиномиальное время) решения. Полный перебор всех возможных выравниваний с разрывами для исследуемых последовательности и структуры невыполним по очевидным причинам, в особенности, если поиск осуществляется в базе данных, которая содержит тысячи структур. В случае обычного выравнивания последовательностей, при котором не учитывается вклад парных взаимодействий между любыми двумя остатками одного и того же белка, такую проблему выравнивания можно решить с помощью рекурсивного процесса динамического программирования. Но когда различные вклады парных взаимодействий, такие как физические потенциалы, учитываются, динамическое программирование использовать нельзя. В классическом динамическом программировании выравнивание остатка исследуемой последовательности относительно структуры предполагаемого шаблона оценивается с помощью простой справочной таблицы (например, BLOSUM или особой оценочной матрицы профиля/положения (PSSM, от “profile/position specific scoring matrix”); см. ниже, а также в табл. 2.1). В то же время, при использовании метода протягивания оценка выравнивания остатка последовательности относительно остатка структуры определяется на основании того, каким образом были выровнены все остальные остатки, с которыми исследуемый участок может взаимодействовать.

Таблица 2.1. (а) Оценочная матрица BLOSSUM (Seq)

(6) Простая матрица оценки вторичной структуры (SS)

(в) Простая матрица оценки экспонированности (Solv)