БІОХІМІЯ - Підручник - Остапченко Л. І. - 2012

Розділ 15. ІНТЕГРАЦІЯ МЕТАБОЛІЧНИХ ШЛЯХІВ. ГОРМОНИ

15.12.Гормони підшлункової залози

Внутрішньосекреторна функція підшлункової залози пов'язана з функціонуванням острівців Лангерганса, які складаються із клітин різного типу. А- або α-клітини продукують глюкагон, В- або β-клітини - інсулін, D- або δ-клітини - соматостатин, F-клітини секретують панкреатичний поліпептид.

Основним анаболічним гормоном є інсулін, який бере участь у регуляції транспорту глюкози, обміну основних енергоносіїв, а також впливає на процеси реплікації та транскрипції. Інсулін являє собою простий поліпептид з молекулярною масою близько 6000, який складається з двох лінійних ланцюгів: А - містить 21 амінокислотний залишок і В - 30 амінокислотних залишків, сполучених двома бісульфідними містками. У ланцюзі А є ще один внутрішньомолекулярний бісульфідний місток (рис. 15.17) Структура інсуліну в різних тварин в основному збігається. Бичачий інсулін відрізняється від інсуліну людини трьома амінокислотними залишками, інсулін свині - лише одним. Інсулін може існувати в декількох формах: мономеру, димеру та гексамеру.

Біосинтез інсуліну починається із синтезу неактивних попередників. Спочатку синтезується один ланцюг амінокислот з наступним згортанням молекули й утворенням бісульфідних зв'язків. У цьому процесі бере участь так званий сполучний пептид, або пептид С, що складається з 33 амінокислот і з'єднує ланцюг А і В. Після згортання утворюється попередник інсуліну, або проінсулін, з молекулярною масою понад 9000. Проінсулін має близько 10 % біологічної активності інсуліну. Сполучний пептид С відщеплюється від інсуліну в гранулах β -клітин перед секрецією у кров і надходить до неї в кількості, яка є еквімолекулярною інсуліну. Визначення рівня пептиду С є надійнішим індикатором секреції β-клітин, ніж визначення власне інсуліну, оскільки останній на відміну від С-пептиду частково затримується в печінці, де може піддаватися впливу циркулюючих протиінсулінових антитіл та іншим впливам, що спотворюють справжню картину. Роз'єднання ланцюгів А і В приводить до повної інактивації інсуліну.

Рис. 15.17. Первинна структура інсуліну людини

У розчинах молекули інсуліну утворюють димери, які за певних умов об'єднуються в гексамери, що стабілізуються іонами цинку.

Домінуючу роль у регуляції синтезу інсуліну відіграє концентрація глюкози в крові. Глюкоза регулює експресію гена інсуліну. Після надходження глюкози в β-клітини за участю білків-транс- портерів - ГЛЮТ-1 і ГЛЮТ-2 - відбувається її перетворення у глюкозо-6-фосфат під впливом глюкокінази. Цей фермент є одним із найважливіших глюкозочутливих компонентів β-клітин. Швидкість фосфорилювання майже лінійно залежить від концентрації глюкози. Секреція інсуліну є Са²⁺-залежним процесом і за дефіциту Са²⁺ знижується навіть за умов високої концентрації глюкози.

Біологічна функція інсуліну полягає в тому, що він є головним анаболічним гормоном. Він бере участь у регуляції метаболізму, транспорту глюкози, амінокислот, синтезі білків. Транспорт глюкози в клітини м'язів і жирової тканини відбувається за участю білків-переносників, залежних від інсуліну (ГЛЮТ-4). За відсутності інсуліну білки-транспортери знаходяться в цитозольних везикулах і не здатні транспортувати глюкозу. У клітинах печінки інсулін індукує синтез глюкокінази, яка фосфорилює глюкозу. Концентрація вільної глюкози підтримується таким чином на низькому рівні, що сприяє її транспорту в печінку за градієнтом концентрації.

Інсулін стимулює утилізацію глюкози різними шляхами, унаслідок чого концентрація глюкози у крові знижується. Близько 50 % глюкози використовується в процесі гліколізу, у результаті підвищення активності й кількості ключових ферментів гліколізу: глюкокінази, фосфофруктокінази, піруваткінази. Одночасно інсулін гальмує глюконеогенез, репресуючи синтез ключового ферменту - фосфоенолпіруваткарбоксикінази. Крім того, 10 % глюкози накопичується у вигляді глікогену, оскільки інсулін активує синтез глікогену й пригнічує його розпад шляхом активації фосфорилювання та дефосфорилювання ключових ферментів.

У печінці та жировій тканині інсулін стимулює синтез жирів, перетворюючи таким чином 30-40 % глюкози. В адипоцитах інсулін активує ацетил-КоА-карбоксилазу та гальмує мобілізацію жирів.

Рецептори інсуліну виявлені майже у всіх типах клітин, але найбільше їх у жировій тканині та в гепатоцитах. За хімічною будовою інсуліновий рецептор є глікопротеїном і належить до рецепторів, що мають тирозинкіназну активність.

Унаслідок абсолютного або часткового дефіциту інсуліну виникає цукровий діабет. Існує дві основні його форми: цукровий діабет типу І, або інсулінозалежний (ІЗТТД), і цукровий діабет типу ІІ, або інсулінонезалежний (ІНЦД). Перший тип виникає внаслідок руйнування β-клітин острівців у результаті аутоімунних реакцій, а другий - унаслідок пошкодження механізмів передачі сигналу в клітини-мішені або порушення секреції інсуліну.

Цукровий діабет типу І, як правило, уражає дітей, підлітків і молодих людей, хоча може розвинутися в будь-якому віці. Генетична схильність до цієї форми зумовлена декількома генами, у тому числі генами, що належать області HLA на короткому плечі 6-ї хромосоми. Області хромосом, які містять гени, пов'язані з діабетом, називають діабетогенні локуси.

Головна ланка патогенезу цукрового діабету типу І - це руйнування β-клітин, яке в більшості випадків має аутоімунну природу. Індукувати аутоімунну реакцію можуть вірусні інфекції, деякі токсичні речовини, стрес. Як правило, руйнування β-клітин відбувається повільно і спочатку не супроводжується порушенням вуглеводного обміну. Цей період називають латентним, або доклінічним. Після загибелі 80-95 % β-клітин виникає абсолютний дефіцит інсуліну й розвиваються тяжкі метаболічні порушення.

Цукровий діабет типу ІІ - це хвороба, зумовлена інсулінорезистентністю та відносним дефіцитом інсуліну, уражає, як правило, людей після 40 років. На частку цієї форми припадає 85-90 % усіх випадків діабету. На сьогодні хворіє понад 100 млн людей, переважно в розвинених країнах. Схильність до хвороби зумовлює певне сполучення генів, а її розвиток визначається такими факторами, як ожиріння, неправильне харчування, малорухливий спосіб життя та стрес.

Першими класичними симптомами цукрового діабету є поліурія, полідипсія, втрата ваги. Основні біохімічні ознаки - гіперглікемія натщесерце, глюкозурія, кетонурія, відсутність або низький рівень С-пептиду в крові.

Одним із основних механізмів пошкодження тканин при цукровому діабеті є неферментативне глюкозування білків, яке приводить до утворення глікозильованого гемоглобіну, альбумінів крові, колагену судин, білків кришталика ока, ліпопротеїнів. У результаті порушуються функції цих білків та їхнє розпізнавання відповідними рецепторами. Так, глікозильовані ліпопротеїди низької густини (ЛПНГ) не розпізнаються відповідними рецепторами в печінці, тому їхня концентрація в плазмі зростає. Глікозильований колаген менш розчинний і більш стійкий до дії колагенази, що, можливо, приводить до потовщення базальної мембрани ендотелію та до зміни шкіри. Декілька глікозильованих білків можуть поєднуватися один з одним, утворюючи перехресно зшиті білки, зв'язування яких з рецепторами на ендотеліальних клітинах стимулює синтез і секрецію речовин, які порушують зсідання крові.

Гіперглікемія спричинює підвищення внутрішньоклітинного рівня глюкози. Це зумовлює активацію альдозоредуктази, яка каталізує перетворення глюкози в сорбітол. Високі концентрації сорбітолу токсичні для клітини. Він накопичується переважно в нейронах, оскільки надходження туди глюкози залежить лише від її позаклітинної концентрації й не контролюється інсуліном. На

копичення сорбітолу в нейронах пригнічує синтез інозитолу та знижує активність Ка⁺,К⁺-АТФази, що приводить до порушення проведення нервового імпульсу.

Висока смертність і рання інвалідність хворих на цукровий діабет зумовлена в першу чергу макро- та мікроангіопатичними ускладненнями. Традиційні методи лікування дозволяють боротися з гострими метаболічними порушеннями, але не можуть попередити хронічні ускладнення.

Діабетичні макроангіопатії виявляються у зниження еластичності артерій, мікроангіопатії - у формі нефро- та ретинопатії.