Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Щитоподібна залоза
Транспортування та метаболізм тиреоїдних гормонів

Білкове зв’язування

Нормальний загальний рівень Т4 у плазмі дорослих людей становить близько 8 мкг/дл (103 нмоль/л), а рівень Т3 у плазмі - близько 0,15 мкг/дл (2,3 нмоль/л). Дуже багато цих гормонів зв’язані з білками плазми. Кількості обох гормонів визначають радіоімунологічним аналізом.

Вільні тиреоїдні гормони в плазмі перебувають у рівновазі з білокзв’язувальними тиреоїдними гормонами в плазмі й тканинах (рис. 18-8). Їх додає до циркуляційного пулу щитоподібна залоза. Саме вільні тиреоїдні гормони в плазмі є фізіологічно активними, вони сповільнюють секрецію ТТГ гіпофізом.

Велика кількість інших гормонів зв’язана з білками плазми, між їхніми активними та зв’язаними неактивними формами в кровообігу є рівновага. Функція білкового зв’язування - підтримання великого пулу швидкодоступних вільних гормонів. Окрім цього, принаймні для Т3, зв’язування гормонів запобігає їхньому надмірному поглинанню першими зустрічними клітинами та сприяє рівномірному розподілу в тканинах.

Ємність та спорідненість білків плазми з тиреоїдними гормонами

До білків плазми, що зв’язують тиреоїдні гормони, належать: альбумін; преальбумін (колись називали преальбуміном, що зв’язує тироксин (ПАЗТ), а тепер - транстиретином); глобулін, що зв’язує тироксин (ГЗТ), - глобулін з електрофоретичною рухомістю, середньою між рухомістю а1- та а2-глобуліну. З трьох білків альбумін має найбільшу ємність у зв’язуванні Т4, тобто він може зв’язати найбільше Т4 до досягнення стану насичення, а ГЗТ - найменшу. Проте спорідненості білків до Т4 - тобто афінність, із якою вони зв’язуються з Т4 за фізіологічних умов - є такими, що більшість Т4, що циркулює в крові, зв’язана з ГЗТ (табл. 18-1), займаючи понад третини усіх сайтів зв’язування білка. Менші кількості Т4 зв’язані з транстиретином та альбуміном. Період півжиття транстиретину становить два дні, ГЗТ - п’ять, а альбуміну - 13 днів. За нормальних умов 99,98% Т4 у плазмі зв’язані; рівень вільного Т4 - лише 2 нг/дл. У сечі міститься ще менша кількість Т4. Період його біологічного півжиття тривалий (шість-сім днів), а об’єм, у якому він розподіляється, - менший від об’єму ПКР (10 л, близько 15% від маси тіла). Усі ці властивості притаманні речовинам, що сильно зв’язані з білком.

Рис. 18-8. Розподіл Т4 в організмі. Розподіл Т3 подібний. Штрихова лінія показує сповільнення секреції ТТГ шляхом збільшення рівня вільного Т4 в ПКР. У дужках наведені приблизні концентрації в крові людини.

Таблиця 18-1. Зв’язування тиреоїдних гормонів білками плазми в дорослих людей у нормі

Білок

Концентрація в плазмі, мг/дл

Кількість гормонів, що циркулює у крові, %

T4

Т3

Глобулін, що зв’язує тироксин

2

67

67

Транстиретин (преальбумін, що зв’язує тироксин)

15

20

20

Альбумін

3500

13

13

Тироксин не зв’язаний так сильно; з 0,15 мкг/дл, зазвичай наявних у плазмі, 0,2% (0,3 нг/дл) є вільними. Решта 99,8% зв’язані з білком: 46% із - ГЗТ, решта - з альбуміном. І лише невелика кількість зв’язана з транстиретином (див. табл. 18-1). Менше зв’язування Т3 пов’язане з тим, що у Т3 коротший період півжиття, ніж у Т4, і його вплив на тканини швидший; ОТ3 також зв’язується з ГЗТ.

Вільні Т4 та Т3 можна виміряти рівноважним діалізом, однак це лабораторний метод. Індекс вільного тироксину (ІВТ4) можна обчислити, помноживши загальний Т4 на відсоток позначеного Т4. поглинутого смолою чи деревним вугіллям, доданим до зразка плазми; смола чи вугілля зв’язують вільний Т4 у плазмі. Індекс вільного трийодотироніну (1ВТ3) обчислюють подібним способом. Ці індекси цінні для визначення тактики лікування деяких пацієнтів із хворобами щитоподібної залози. Проте зазначимо, що ІВТ4 та ІВТ3 не є прямими вимірюваннями вільних Т4 та Т3, а лише індексами їхньої концентрації.

Коливання зв’язувань

Коли відбувається різке тривале збільшення концентрації тиреоїдозв’язувальних білків у плазмі, то концентрація вільних тиреоїдних гормонів зменшується. Ця зміна тимчасова, оскільки зменшення концентрації вільних тиреоїдних гормонів у кровообігу стимулює секрецію ТТГ, що, відповідно, зумовлює утворення вільних тиреоїдних гормонів. Зрештою, настає нова рівновага, за якої загальна кількість тиреоїдних гормонів у крові підвищена, однак концентрація вільних гормонів, рівень їхнього метаболізму та рівень секреції ТТГ є нормальними. Відповідні зміни у зворотному напрямі відбуваються в разі зменшення концентрації білків, зв’язаних із тиреоїдними гормонами. Пацієнти з підвищеними чи зниженими концентраціями зв’язувальних білків, зокрема ГЗТ, не є ні гіпер-, ні гіпотиреоїдними; тобто вони еутиреоїдні.

Рівні ГЗТ підвищені у пацієнтів, яких лікують естрогенами, та під час вагітності, а також після лікування різноманітними лікарськими засобами (табл. 18-2). Вони знижуються під дією глюкокортикоїдів, андрогенів, слабкого андрогена даназолу та протиракового хіміотерапевтичного препарату L-аспарагінази. Багато інших ліків, зокрема саліцилати, антиконвульсант фенітоїн та протираковий хіміотерапевтичний препарат мітотан (o,р'-DDD) і 5-флуороурацил гальмують зв’язування Т4 та Т3 з ГЗТ і зумовлюють зміни, що подібні до симптомів зменшення концентрації ГЗТ. Зміни загальних рівнів Т4 і Т3 у плазмі можуть також бути зумовлені змінами концентрацій альбуміну та преальбуміну в плазмі.

Метаболізм тиреоїдних гормонів

Гормони Т4 та Т3 дейодуються в печінці, нирках та інших тканинах. Третина Т4, що циркулює у крові дорослих людей, за нормальних умов перетворюється в Т3, а 45% - у ОТ3. Як показано на рис. 18-7, лише 13% циркулювального Т3 секретує щитоподібна залоза, а 87% утворюється внаслідок дейодування ОТ4; подібно, лише 5% циркулювального ОТ3 секретує щитоподібна залоза, а 95% утворюється дейодуванням Т4. У цьому процесі задіяні два різні ензими: 5'-дейодаза каталізує утворення Т3, а 5-дейодаза- ОТ3 (рис. 18-9); Т3 та ОТ3 потім перетворюються в різні дийодотироніни.

Описано гри різні 5'-дейодази. Дейодаза в мікросомах печінки та нирок (йодотироніндейодаза першого типу, 5'-DI) каталізує й дейодування зовнішнього кільця з утворенням Т3, і перетворення 03 у 3,3'-дийодотиронін (див. рис. 18-9). Дейодаза другого типу (5'-DII), яка має подібну дію, виявлена в головному мозку, гіпофізі та бурому жирі. Дейодаза третього типу (5-DI) діє лише на внутрішнє кільце і є в плаценті та головному мозку.

Гормон 5'-DI унікальний тим, що містить рідкісну амінокислоту селеноцистеїн, у якій сірка цистеїну заміщена селеном; він є селенопротеїном. Гормон 5’-DII не селенопротеїн, він відповідає за локальне постачання Т3 до тканин; 5-D1 відповідає за утворення більшої частини Т3 у плазмі.

У печінці Т4 та Т3 кон’югують з утворенням сульфатів та глюкуронідів. Ці кон’югати потрапляють у жовч і виходять у кишку. Тиреоїдні кон’югати гідролізують, і їхня частина реабсорбується (ентерогепатична циркуляція), однак деякі екскретують із випорожненнями. Окрім цього, деяка кількість Т4 і Т3 із кровообігу прямо потрапляє в просвіт кишки. Цим шляхом втрачається близько 4% йоду від його загальних щоденних втрат.

Рис. 18-9. Перетворення Т4 у Т3 та ОТ3, а потім у дийодотироніни в печінці, нирках та інших тканинах. 5' = 5 -DI; 5 = 5- DI.

Зміни в дейодуванні

Під час внутрішньоутробного життя утворюється набагато менше Т3 і набагато більше ОТ3, їхні кількості змінюються до значень дорослих осіб приблизно через шість тижнів після народження. Різноманітні лікарські засоби пригнічують 5'-DI, спричинюючи в плазмі зниження рівня Т3 і підвищення рівня ОТ3. Деякий ефект зумовлює і дефіцит селену. Різноманітні захворювання, не пов’язані зі щитоподібною залозою, зокрема опіки, травми, ракові захворювання на пізніх стадіях, цироз, відмова нирок, інфаркт міокарда і лихоманковий стан, також пригнічують 5'-DI. Низький рівень Т3, спричинений цими факторами, підвищується в разі одужання. Важко визначити, чи особи з низьким рівнем Т3, що зумовлений прийманням ліків та хворобою, мають помірний гіпотиреоїдизм. Причину змін кількості тиреоїдних гормонів складно пояснити і в разі підозри хвороби щитоподібної залози. Частково це пояснюють тим, що багато лікарських засобів впливають на тиреоїдні гормони, а частково - тим, що й хвороби спричинюють інші зміни в організмі людини.

Харчування також впливає на перетворення Т4 у Т3. В осіб, що голодують, рівень Т3 у плазмі зменшується на 10-20% за 24 год і на 50% за три-сім днів із відповідним підвищенням рівня ОТ3 (рис. 18-10). Рівні вільного та зв’язаного T4 є в нормі. Під час тривалішого голодування рівень ОТ3 стає нормальним, однак рівень Т3 і надалі знижений. Водночас знижується рівень основного обміну речовин, а екскреція азоту із сечею - показник розпаду білків - послаблена. Отже, зменшення Т3 веде до збереження калорій та білків. І навпаки, переїдання збільшує рівень Т3 і зменшує рівень ОТ3.

Таблиця 18-2. Вплив зміни концентрацій тиреоїдних гормонозв’язувальних білків у плазмі на різні параметри тиреоїдних коливань після настання рівноваги

Умови

Концентрація зв’язувальних білків

Загальний рівень Т4, Т3, ОТ3 у плазмі

Рівень вільних Т4, Т3, ОТ3 у плазмі

Рівень ТТГ у плазмі

Клінічний стан

Гіпертиреоїдизм

Нормальна

Високий

Високий

Низький

Гіпертиреоїд

Гіпотиреоїдизм

Нормальна

Низький

Низький

Високий

Гіпотиреоїд

Естрогени, метадон, героїн, більшість транквілізаторів, клофібрат

Висока

Високий

Нормальний

Нормальний

Еутиреоїд

Глюкокортикоїди, андрогени, даназол, аспарагіназа

Низька

Низький

Нормальний

Нормальний

Еутиреоїд

Рис. 18-10. Вплив голодування на рівні Т4, Т3 та ОТ3 у плазмі людини. Подібні зміни відбуваються в разі гіпотрофічних хворіб. Шкали для Т3 та ОТ3 розташовані ліворуч, а для Т4 - праворуч (відтворено за дозволом з Burger AG New aspects of the peripheral action of thyroid hormones. Triangle, Sandoz J Med Sei 1983;22.175)