Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Мозкова речовина і кора надниркових залоз
Мозкова речовина надниркової залози - Структура і функція гормонів мозкової речовини надниркових залоз

Катехоламіни

Кора надниркових залоз виділяє норадреналін, адреналін і дофамін. У котів і деяких інших тварин головно утворюється норадреналін, однак у собак і людини у надниркову вену надходить переважно адреналін. Норадреналін також потрапляє у кров’яне русло з норадренергічних нервових закінчень.

Структура молекул норадреналіну, адреналіну та дофаміну, а також шляхи їхнього біосинтезу й обміну зображені на рис. 4-18, 4-20 і 4-21. Норадреналін утворюється під час гідроксилювання та декарбоксилювання тирозину, а адреналін - метилюванням норадреналіну. Фенилетаноламін-N-метилтрансфераза (PNMT - від англ. phenylthanolamine-N-methyltransferase) - ензим, що каталізує утворення адреналіну з норадреналіну, - у помітних кількостях виявлена лише у мозку та мозковій речовині надниркових залоз. Індукція адреномедулярної PNMT, що потребує досить значних кількостей глюкокортикоїдів, забезпечена високою концентрацією стероїдів у крові, що надходить з кори до мозкового шару. Після гіпофізектомії концентрація глюкокортикоїдів у крові зменшується і синтез адреналіну послаблюється.

У плазмі близько 95% дофаміну і 70% норадреналіну зв’язано з сульфатом. Сульфатопохідні неактивні, їхня функція остаточно не з’ясована. У людини, що лежить, нормальний рівень норадреналіну в плазмі становить приблизно 300 пг/мл (1,8 нмоль/л). В активному стані простежується збільшення рівня норадреналіну на 50-100% (рис. 20-5). Рівень норадреналіну в плазмі звичайно сталий і становить близько 30 пг/мл (0,16 нмоль/л); а після видалення надниркових залоз його концентрація зменшується до нуля. Адреналін, що міститься в інших тканинах, окрім надниркових залоз і мозку, здебільшого надходить з кров’яного русла, а не синтезується у цій тканині. Цікаво, що після двосторонньої адреналектомії незначні кількості адреналіну знову з’являються в крові, причому його рівень регульований подібно до адреналіну, утвореного в надниркових залозах. Цей адреналін, можливо, утворюється в клітинах, подібних до ІСА клітин (див. Розділ 13), однак точне джерело їхнього утворення не відоме.

Концентрація вільного дофаміну в крові становить близько 35 пг/мл (0,23 нмоль/л), крім того, деяка кількість його є у сечі. Половина плазмового дофаміну надходить з мозкової речовини надниркової залози, решта - із симпатичних гангліїв або інших складових периферійної нервової системи.

Період піврозпаду катехоламінів у кров’яному руслі - близько 2 хв. Головно вони метоксилюють і потім окиснюються до 3-метокси-4-гідроксиманделової кислоти (ванілілманделової кислоти (ВМК)). Близько 50% катехоламінів, які виділяються, з’являються у сечі як у вільному, так і в зв’язаному (метадреналін і норметадреналін) вигляді, а також 35% - у складі ВМК. Вільного норадреналіну й адреналіну виділяються тільки незначні кількості. У нормі упродовж доби людина виділяє близько 30 мкг норадреналіну, 6 мкг адреналіну і 700 мкг ВМК.

Інші речовини, що утворюються в мозковій речовині наднирників

У мозковій речовині норадреналін і адреналін зберігаються у гранулах з АТФ. Гранули містять також хромогранін А (див. Розділ 4). їхнє утворення розпочинається з ацетилхоліну, що вивільняється з прегангліонарних нейронів, які іннервують секреторні клітини. Ацетилхолін відкриває катіонні канали, і Са²⁺, який надходить до клітини з ПКР, зумовлює екзоцитоз (див. Розділ 1). Отже, катехоламіни, АТФ і білки в гранулах вивільняються разом.

Адреналіновмісні клітини мозкової речовини також містять і виділяють опіоїдні білки (див. Розділ 4). Молекулою-попередником є препроенкефалін (див. табл. 4-4) - білок, який містить основний ланцюг з 25 амінокислотних залишків і бічний ланцюг з 242 додаткових залишків амінокислот, які включають чотири метенкефаліни, а також гептапептид, що містить метенкефалін, октапептид, що містить метенкефалін і один леуенкефалін (див. рис. 1-22). Більша кількість циркулювального метенкефаліну виділяється з кори надниркових залоз. Однак циркулювальні опіоїди не проходять через гематоенцефалічний бар’єр, і їхня функція в крові сьогодні остаточно не з’ясована.

Рис. 20-5. Рівень норадреналіну й адреналіну у венозній крові людини за різних фізіологічних і патологічних станів. Зверніть увагу, що горизонтальний масштаб різний. Число у круглих дужках - кількість протестованих осіб. У кожному випадку вертикальні штрихові лінії позначають порогову концентрацію у плазмі, за якої простежуються фізіологічні зміни (модифіковано і відтворено за дозволом з Сrуеr PE. Physiology and pathophysiology of the human sympathoadrenal neuroendocrine system. N Engl J Med 1980;303 436).

Адреномедулін, вазодепресор поліпептидної природи, виявлений у мозковій речовині надниркових залоз, розглянуто у Розділі 31.

Ефекти адреналіну і норадреналіну

Крім пристосувальних ефектів норадренергічної нервової системи, норадреналін і адреналін виявляють метаболітичні ефекти, які охоплюють глікогеноліз у печінці і скелетних м’язах, мобілізацію ВЖК, збільшення лактату плазми, і стимулювання рівня метаболізму. Ефекти норадреналіну й адреналіну зумовлені дією на два класи рецепторів - а- і ß-адренергічні рецептори. Альфа-рецептори поділяють на дві групи: а₁- і а₂-рецептори, a ß- на ß₁-, ß₂- і ß₃-рецептори, як описано в Розділі 4. Є три підтипи a₁- рецепторів і три підтипи а₂-рецепторів (див. табл. 4-2).

Норадреналін і адреналін збільшують силу і ступінь скорочення ізольованого серця, що є відповіддю ß₁-рецепторів. Катехоламіни збільшують також міокардіальну збудливість, спричинюючи екстрасистоли й іноді серйозніші аритмії серця. Норадреналін зумовлює вазоконстрикцію в багатьох, якщо не у всіх органах, через а₁-рецептори, адреналін розширює кровоносні судини у скелетних м’язах і печінці через ß₂-peцeптори. Це, звичайно, перевершує вазоконстрикцію, спричинену адреналіном в іншому місці, і загальна периферійна резистентність знижується. Якщо норадреналін уводять повільно, то у нормальних тварин і людей систолічний і діастолічний тиски крові підвищуються. Гіпертонія стимулює каротидні й аортні барорецептори, спричинюючи рефлекторну брадикардію, яка блокує прямий кардіохронотропний ефект норадреналіну. Отже, серцевий викид за хвилину зменшується. Адреналін спричинює збільшення пульсової амплітуди, однак тому, що збудження барорецепторів недостатнє, щоб перекрити прямий ефект гормону на серце, серцеві скорочення і викид збільшуються. Ці зміни показані на рис. 20-6.

Катехоламіни збільшують нервову напруженість (див. Розділ 11). Адреналін і норадреналін виявляють однакову силу щодо цього, хоча в людей адреналін звичайно спричинює сильніше занепокоєння.

Крім того, катехоламіни дещо по-різному діють на глюкозу крові. Адреналін і норадреналін спричинюють глікогеноліз. Цей ефект зумовлюють ß-адренергічні рецептори, які збільшують цАМФ з активуванням фосфорилази, і а-адренергічні рецептори, які збільшують внутрішньоклітинний Са²⁺ (див. Розділ 17). Катехоламіни також збільшують секрецію інсуліну і глюкагону через ß-адренергічні механізми та інгібують секрецію цих гормонів через а-адренергічні механізми.

Норадреналін і адреналін спричинюють швидке збільшення рівня метаболізму, що не залежить від печінки, і деяке збільшення, яке простежується у разі гепатектомії і збігається зі збільшенням концентрації лактату крові. Ця калоригенічна дія не відбувається, якщо нема щитоподібної залози і кори надниркових залоз. Причина початкового підвищення рівня метаболізму до кінця не зрозуміла. Вона може бути спричинена шкірною вазоконстрикцією, яка зменшує теплові втрати і призводить до підвищення температури тіла чи збільшеної м’язової активності або обох цих ефектів. Інше пояснення можливе з огляду на окиснення лактату в печінці. Миші, що не здатні продукувати норадреналін або адреналін, у разі нокауту гена дофамін-β-гідролази, інтолерантні до застуди, однак їхній основний обмін підвищений. Причина цього невідома.

Рис. 20-6. Зміни у кровообігу людей, зумовлені повільним внутрішньовенним уведенням адреналіну і норадреналіну.

Уведення адреналіну і норадреналіну зумовлює початкове збільшення K⁺ у плазмі завдяки виходу K⁺ з печінки, а потім простежується тривале зменшення плазмового К⁺, спричинене збільшенням надходження К⁺ у скелетні м’язи, пов’язане з медіацією β₂-адренергічних рецепторів. Є певні дані про те, що активування а-рецепторів блокує цей ефект. Отже, катехоламіни можуть відігравати суттєву роль у регулюванні співвідношення поза- і внутрішньоклітинного К⁺.

Збільшення у плазмі норадреналіну і адреналіну, що необхідне для прояву описаних вище ефектів, було виявлено введенням катехоламінів людям у стані спокою. Взагалі поріг для серцево-судинного і метаболічного ефектів норадреналіну становить приблизно 1500 пг/мл, тобто практично у п’ять разів більше, ніж у стані спокою (див. рис. 20-5). Адреналін, з іншого боку, спричинює тахікардію, коли його рівень у плазмі становить 50 пг/мл, тобто удвічі більший від стану спокою. Поріг для збільшення систолічного кров’яного тиску і ліполізу - приблизно 75 пг/мл; для гіперглікемії збільшення лактату плазми і зменшення діастолічного тиску - близько 150 пг/мл; для зменшення а-трансмітерної секреції інсуліну - 400 пг/мл. Рівень адреналіну плазми часто перевищує ці концентрації. З іншого боку, норадреналін плазми унаслідок місцевого виходу з постгангліонарних симпатичних нейронів зрідка перевищує поріг його серцево-судинних, метаболічних і більшості інших ефектів. Більшість пухлин мозкового шару надниркових залоз (феохромоцитоми) виділяє норадреналін і найочевидніше виявляються періодичною або стабільною гіпертензією. Фетохромоцитоми, які виділяють адреналін, спричинюють меншу гіпертензію і часто зумовлюють епізодичну гіперглікемію, глюкозурію та інші метаболічні ефекти.

Ефекти дофаміну

Фізіологічна функція дофаміну в кров’яному руслі остаточно не з’ясована. Однак уведений дофамін спричинює ниркову вазодилятацію, діючи, можливо, на певний дофамінергічний рецептор. З іншого боку, дофамін зумовлює вазоконстрикцію, можливо, вивільняючи норадреналін, що чинить позитивний інотропний ефект на серце завдяки впливу на ß-адренергічні рецептори. Загальний вплив помірних доз дофаміну - підвищення систолічного тиску і сталий діастолічний тиск. Завдяки цьому дофамін корисний для лікування травматичного і кардіогенного шоку (див. Розділ 33).

Дофамін утворюється у корі наднирників і у відчутних кількостях міститься у сечі. Він спричинює натрійурез або може посилювати його, інгібуючи Na⁺-К⁺-АТФ-азу.