Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Мозкова речовина і кора надниркових залоз
Кора надниркових залоз - Транспортування, метаболізм і виділення гормонів кори надниркових залоз

Зв’язування глюкокортикоїдів

Кортизол у кров’яному руслі зв’язаний з а-глобуліном, його називають транскортин, або кортикостероїдозв’язувальний глобулін (CBG - від англ. corticosteroid-binding globulin). Частково він також зв’язується з альбуміном (див. табл. 23-5). Кортикостерон зв’язаний подібно, однак менше. Тому період напіврозпаду кортизолу у кров’яному руслі більший (приблизно 60-90 хв), ніж кортикостерону (50 хв). Зв’язані стероїди фізіологічно неактивні. Зв’язування білками призводить до порівняно невеликої кількості вільного кортизолу і кортикостерону в сечі.

Рівновагу між кортизолом та його зв’язувальним білком, а також тканинним кортизолом та секрецією АКТГ показано на рис. 20-12. Функцією зв’язаного кортизолу є зберігання гормону у крові, що забезпечує постачання вільного кортизолу тканинам. Зв’язок подібний, як у Т₄ і його зв’язувального білка (див. рис. 18-8). За нормального рівня загального кортизолу (13,5 мкг/дл, або 375 нмоль/л) у плазмі вільного кортизолу є дуже небагато, однак центри CBG стають повністю насиченими, коли загальний кортизол плазми перевищує 20 мкг/дл. За вищих концентрацій простежується деяке збільшення зв’язування альбуміном, проте основний надлишок є у незв’язаній формі.

Рис. 20-12. Взаємозв’язок вільного і зв’язаного кортизолу Штрихова стрілка позначає, що кортизол блокує секрецію АКТГ. Вміст вільного кортизолу - приблизне значення багатьох вимірювань і обчислене як різниця кількості загального кортизолу плазми та протеїнозв’язаного кортизолу.

CBG синтезується у печінці, його утворення посилюється під дією естрогенів. Концентрація CBG збільшується під час вагітності і зменшується у разі цирозу, нефрозу і мієломи. Коли концентрація CBG збільшується, то переважна кількість кортизолу зв’язана, і спочатку зменшується рівень вільного кортизолу. Це стимулює секрецію АКТГ, що зумовлює посилення синтезу кортизолу, доки не буде досягнуто нової рівноваги, за якої кількість зв’язаного кортизолу збільшена, проте вільний кортизол у нормі. Зміни у протилежному напрямі відбуваються у випадку зменшення концентрації CBG. Це пояснює, чому вагітні жінки мають високу концентрацію загального кортизолу плазми без ознак надлишку глюкокортикоїдів і, навпаки, чому деякі пацієнти з нефрозом мають низький загальний кортизол плазми без ознак недостатності глюкокортикоїдів.

Метаболізм і виділення глюкокортикоїдів

Метаболізм кортизолу відбувається в печінці, яка є головним місцем катаболізму глюкокортикоїдів. Основна кількість кортизолу відновлюється до дигідрокортизолу, а потім до тетрагідрокортизолу, який зв’язаний з глюкуроновою кислотою (рис. 20-13). Глюкуронілтрансферазна система, що відповідає за це перетворення, теж каталізує утворення глюкуронідів білірубіну (див. Розділ 26), а також багатьох гормонів і ліків. Для такої ензимної системи є конкурентне інгібування між цими субстратами.

Печінка та інші тканини містять ензим 11ß-гідроксистероїдодегідрогеназу (див. нижче). Є щонайменше дві форми цього ензиму. Тип 1 каталізує перетворення кортизолу у кортизон, і навпаки, хоча він насамперед є редуктазою, утворюючи кортизол з кортикостерону. Тип 2 каталізує практично лише необоротне перетворення кортизолу у кортизон.

Кортизон - активний глюкокортикоїд, відомий завдяки його широкому використанню у медицині, однак його у помітних кількостях не синтезують надниркові залози. Лише невелика кількість утвореного в печінці кортизону надходить у кровообіг, тому що він швидко відновлюється і зв’язується, формуючи тетрагідрокортизонглюкуронід. Тетрагідроглюкуронідні похідні (кон’югати) кортизолу і кортикостерону добре розчинні. Вони надходять у кровообіг, де не зв’язуються білками; швидко виділяються з сечею, зокрема канальцевою секрецією.

Близько 10% виділеного кортизолу перетворюється в печінці у 17-кетостероїдні похідні кортизолу і кортизону Кетостероїди кон’югуються, головно, з сульфатом, а потім виділяються з сечею. Утворюються також інші метаболіти, у тому числі 20-гідроксипохідні.

Наявна також внутрішньопечінкова циркуляція глюкокортикоїдів, і близько 15% утовреного кортизолу виділяється з калом. Кортизон метаболізується подібно до кортизолу, однак з нього не утворюється 17-кетостероїдна похідна.

Рис. 20-13. Схема метаболізму кортизолу в печінці.

Зміни у швидкості печінкового метаболізму

Швидкість інактивації глюкокортикоїдів у печінці знижена в разі захворювань печінки, а також, що цікаво, під час операцій та інших стресів. Отже, у людей, що зазнали стресу, концентрація вільного кортизолу у плазмі вища, ніж у випадку максимального стимулювання АКТГ без стресу.

Альдостерон

Альдостерон лише незначно зв’язаний з білками, і період його напіврозпаду короткий (близько 20 хв). Кількості, що виділяються, невеликі (див. табл. 20-1), і в нормі загальна концентрація альдостерону в плазмі людини приблизно 0,006 мкг/дл (0,17 нмоль/л). Для порівняння: рівень кортизолу (зв’язаного і вільного) становить приблизно 13,5 мкг/дл (375 нмоль/л). Головна кількість альдостерону перетворюється в печінці у похідне тетраглюкураніду, однак деяка кількість - у 18-глюкуронід. Це похідне, на відміну від продуктів метаболізму інших стероїдів, перетворюється у вільний альдостерон шляхом гідролізу при рН=1,0; тому його часто називають кислотно нестійким кон’югатом. Менше 1% альдостерону, що виділяється, міститься в сечі у вільній формі, 5% - у вигляді кислотно нестійкого кон’югату і понад 40% є у вигляді тетрагідроглюкураніду.

17-Кетостероїди

Головним андрогеном надниркових залоз є 17-кетостероїд дегідроепіандростерон, хоча також утворюється андростендіон. І l-Гідроксипохідні андростендіону і 17-кетостероїди утворюються з кортизолу і кортизону шляхом відщеплення бокового ланцюга у печінці. Вони є тільки 17-кетостероїдами, які мають =О- або -ОН-групу в положенні 11(11-окси-17-кетостероїди). Тестостерон також перетворюється у 17-кетостероїди. Оскільки добове виділення 17-кетостероїдів у дорослих становить 15 мг для чоловіків і 10 мг для жінок, то близько двох третин кетостероїдів сечі у людини виділяють надниркові залози або вони утворюються з кортизолу в печінці, а близько одної третини - тестикулярного походження.

Етіохоланолон - один з метаболітів надниркових андрогенів і тестостерону - може спричинити лихоманку, коли він некон’югований (див. Розділ 14). Деякі особи мають епізодичні лихоманки, зумовлені періодичним накопиченням у крові некон’югованого етіохоланолону (етіохоланолонова лихоманка).