Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Мозкова речовина і кора надниркових залоз
Кора надниркових залоз - Ефекти мінералокортикоїдів

Дії

Альдостерон та інші стероїди з мінералокортикоїдною активністю збільшують реабсорбцію Na⁺ з сечі, поту, слини та шлункового соку. Отже, мінералокортикоїди зумовлюють затримку Na⁺ у ПКР, що збільшує її об’єм. У нирках вони перш за все діють на головні клітини (Р-клітини - від англ. principal - головний) збірних проток (див. Розділ 38), а також можуть збільшувати рівень К⁺ і зменшувати рівень Na⁺ у м’язових і мозкових клітинах. Під дією альдостерону збільшені кількості Na⁺ обмінюються на К⁺ і Н⁺ у ниркових канальцях, спричинюючи К⁺-діурез (рис. 20- 22) і збільшення кислотності сечі.

Механізм дії

Альдостерон зв’язується з внутрішньоклітинними мінералокортикоїдними рецепторами (див. рис 1-36). Це впливає на ДНК закріплювальний домен рецептора, і наступне закріплення на ДНК зумовлює утворення мРНК, які, відповідно, сприяють утворенню нових білків (див. рис. 1- 35). У головних клітинах альдостерон збільшує кількість відкритих епітеліальних Na⁺-каналів NaEK в апікальних мембранах, збільшуючи котранспортування Na⁺ у них (див. рис. 38-24). Простежується також збільшення кількості базолатеральних мембран Na⁺-К⁺-АТФ-ази, молекули яких перепомповують Na⁺ з клітин, однак це, напевне, вторинний ефект. Білок, індукований альдостероном, може посилювати відкриття апікальних Na⁺-каналів або новоутворення їх у мембрані. Один з генів, що швидко активізує альдостерон, - це ген для натрій- і глюкокортикоїдорегулювальної кінази (SgK - від англ. sodium and glucocorticoid regulated kinase), серинтреонінпротеїнкінази; коли цей ген активований поряд з генами для трьох підгруп NaEK, то простежується ефективне збільшення у активності NaEK, однак точний механізм, за яким білки, індуковані альдостероном, спричинюють зміни у Na⁺-тpaнспортних молекулах, не з’ясований.

Рис. 20-21. Приклад концентрації АКТК і кортизолу в плазмі пацієнтів, які виздоровлюють після тривалого Лікування великими дозами глюкокортикоїдів (з дозволу R Ney).

Рис. 20-22. Вплив альдостерону (одноразова внутрішньо-аортна ін’єкція дозою 5 мкг) на виведення електролітів у собак після адреналектомії. Шкала для кліренсу креатину праворуч.

Очевидно, що альдостерон зв’язаний клітинною мембраною і завдяки швидкій негеномній дії збільшує активність мембранного Na⁺-К⁺-обміну. Це зумовлює збільшення внутрішньоклітинного Na⁺, і іншим задіяним посередником є, напевне, ІФ₃. У будь-якому випадку головний ефект альдостерону на Na⁺-транспортування виявляється упродовж 10-30 хв або більше (див. рис. 20- 22), що свідчить про залежність цього процесу від синтезу нового білка за геномним механізмом.

Зв’язок мінералокортикоїдів з глюкокортикоїдними рецепторами

Цікаво те, що in vitro мінералокортикоїдний рецептор значно більше споріднений з глюкокортикоїдами, ніж глюкокортикоїдний рецептор, а глюкокортикоїди наявні у великих кількостях in vivo. Тому постає питання: чому глюкокортикоїди не зв’язуються з мінералокортикоїдними рецепторами у нирках та інших місцях і не зумовлюють ефектів мінералокортикоїдів. Частково це пояснюють тим, що нирки та інші чутливі до мінералокортикоїдів тканини містять також ензим 11ß-гідроксистерощодегідрогеназу типу 2. Цей ензим не змінює альдостерон, однак перетворює кортизол у кортизон (див. рис. 20-13) і кортикостерон у його 11-оксипохідні, що не зв’язуються з рецепторами.

Видимий надлишок мінералокортикоїдів

Роль 11 ß-гідроксистероїдодегідрогенази типу 2 у попередженні стимулювання мінералокортикоїдних рецепторів кортизолом описана вище. Якщо цей ензим інгібований або його нема, то кортизол виявляє ефекти мінералокортикоїдів. Такий синдром називають видимим надлишком мінералокортикоїдів (ВНМ). Пацієнти у такому стані мають клінічну картину гіперальдостеронізму, однак рівень альдостерону плазми, як і активність реніну, низька. Цей стан може бути спричинений вродженою відсутністю ензиму або тривалим уживанням лакриці (вона містить гліцирхітінову кислоту, яка інгібує ензим).

Інші мінералокортикоїди

Альдостерон є головним мінералокортикоїдом, що його виділяють надниркові залози, хоча і кортикостерон утворюється у достатніх для прояву незначного мінералокортикоїдного ефекту кількостях (див. табл. 20-1,20-2). Дезоксикортикостерон, який утворюється у помітних кількостях тільки в разі патологічних ситуацій, має лише близько 3% активності альдостерону. Великі кількості прогестерону і деяких інших стероїдів спричинюють натрійурію. Однак є деякі свідчення того, що вони відіграють деяку роль у контролюванні виділення Na⁺ в непатологічному стані.

Ефект адреналектомії

У випадку надниркової недостатності рівень Na⁺ у сечі низький, К⁺- незмінний, а у плазмі - підвищений. Коли надниркова недостатність розвивається швидко, то кількість втраченого Na⁺ у ПКР перевищує ту кількість, що виділяється з сечею, а це свідчить про те, що Na⁺ переходить у клітини.

Якщо ушкоджена задня частка гіпофіза, то сольова втрата перевищує втрату води, і рівень Na⁺ у плазмі знижується (табл. 20-5). Однак об’єм плазми також зменшується, що призводить до гіпотензії, недостатності кровообігу і в кінцевому підсумку закінчується фатальним шоком. Ці зміни можна частково попередити, збільшивши кількість споживання NaCl. Щурі виживають у разі використання додаткової солі, однак у собак і більшості людей ця кількість додаткової солі настільки велика, що практично колапс і смерть попередити неможливо, якщо не проводити одночасно мінералокортикоїдну терапію.

Вторинні ефекти надлишку мінералокортикоїдів

Недостатність К⁺, спричинена тривалим К⁺-діурезом, є помітною особливістю тривалого надлишку мінералокортикоїдів (див. табл. 20-5). У сечі також зменшується вміст Н⁺. Кількість Na⁺ не змінюється, однак у плазмі його рівень тільки дещо збільшений, тому що вода зберігається з осмотично активними йонами Na⁺. Як наслідок, об’єм ПКР збільшений і кров’яний тиск підвищений. Якщо збільшення об’єму ПКР досягає певної межі, то виділення Na⁺ звичайно збільшується, незважаючи на тривалий вплив мінералокортикоїдів на ниркові канальці. Це явище виходу (рис. 20-23) можливе, напевно, завдяки збільшеній секреції ПНП (див. Розділ 24). Унаслідок збільшеного виділення Na+, коли об’єм ПКР великий, мінералокортикоїди не спричинюють набряку в нормальних осіб та пацієнтів з гіперальдостеронізмом. Однак виділення не може відбуватися у деяких патологічних станах і в такому випадку тривале збільшення об’єму позаклітинної рідини призводить до набряку (див. Розділ 38).

Таблиця 20-5. Типовий рівень електролітів плазми у нормальних людей і пацієнтів з адренокортикальними захворюваннями