Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Статева диференціація і розвиток
Чоловіча статева система - Ендокринна функція яєчок

Хімічна будова і синтез тестостерону

Тестостерон - головний гормон яєчок - це С₁₉-стероїд (див. Розділ 20) з ОН-групою у положенні 17 (рис. 23-19). Він синтезується із холестеролу у клітинах Лейдіґа, а також утворюється з андростендіону, що його виділяє кора надниркових залоз. Шляхи біосинтезу стероїдних гормонів в усіх ендокринних органах подібні. Органи ж різняться між собою системою ензимів, які вони містять. У клітинах Лейдіґа нема 11 - і 21 - гідроксилази, які наявні в корі надниркових залоз (див. рис. 20-8), однак є 17а-гідроксилаза. Прегненолон гідроксилює у положенні 17 і далі підлягає розщепленню бокового ланцюга до дегідроепіандростерону. Андростендіон також утворюється через прогестерон і 17-гідроксипрогестерон, однак цей шлях менше відомий у людей. Дегідроепіандростерон та андростендіон пізніше перетворюються в тестостерон.

Виділення тестостерону контрольоване ЛГ; механізм, через який ЛГ стимулює клітини Лейдіґа, охоплює посилене утворення цАМФ через серпентиновий рецептор ЛГ і G_s. Циклічний АМФ посилює утворення холестеролу з холестеролового естеру і перетворення холестеролу у прегненолон шляхом активування протеїнкінази А.

Секреція

Рівень виділення тестостерону становить 4-9 мг/добу (13,9-31,33 нмоль/добу) у здорових дорослих чоловіків. Невелика кількість тестостерону виділяється також у жінок, вірогідно, завдяки яєчникам, а можливо, і наднирковим залозам.

Транспортування та метаболізм

Близько 98% тестостерону плазми перебуває у зв’язаній із білком формі: 65% зв’язується з ß-глобуліном, який називають глобуліном, що зв’язує гонадні стероїди (GBG - від англ. gonadal steroid-binding globulin), чи глобуліном, що зв’язує статеві стероїди, а 33% - з альбуміном (табл. 23-5). GBG зв’язує також естрадіол. Рівень тестостерону у плазмі (вільного і зв’язаного) становить 300-1000 нг/дл (10,4-34,7 нмоль/л) у дорослого чоловіка (див. рис. 23-9) і 30-70 нг/дл (1,04-2,43 нмоль/л) у дорослої жінки. Його рівень дещо знижується з віком у чоловіків. Невелика кількість тестостерону, що циркулює, перетворюється в естрадіол (див. нижче), однак більша частина - до 17-кетостероїдів, головно андростерону та його ізомеру етіохоланолону (рис. 23-20), і виводиться з сечею. Близько двох третіх 17-кетостероїдів сечі походять з надниркових залоз, а одна третя з яєчок. Хоча більшість кетостероїдів - слабкі андрогени (вони мають 20% чи менше дії тестостерону), однак зазначимо, що не всі 17-кетостероїди є андрогенами і не всі андрогени є 17-кетостероїдами. Наприклад, етіохоланолон не має андрогенової активності, а тестостерон сам по собі не є 17-кетостероїдом.

Таблиця 23-5. Розподіл гонадних стероїдів і кортизолу в плазмі¹

¹ CBG - глобулін, що зв’язує кортикостероїди; GBG - глобулін, що зв’язує гонадні стероїди (з дозволу S Monroe).

Рис. 23-19. Біосинтез тестостерону. Формули попередників стероїдів показані на рис. 20-8. Хоча головним продуктом секреції клітин Лейдіґа є тестостерон, деякі попередники теж потрапляють у кров’яне русло

Дія

Окрім впливу під час розвитку (див. вище), тестостерон та інші андрогени, по-перше, виявляють зворотний інгібувальний ефект на виділення ЛГ гіпофізом; по-друге, впливають на розвиток та усталення вторинних чоловічих статевих ознак; по-третє, мають важливий білок-анаболічний ефект та активність, що стимулює ріст; по-четверте, разом із ФСГ підтримують сперматогенез (див. вище).

Вторинні статеві ознаки

У хлопців під час пубертату відбуваються зміни у розподілі волосся, формі тіла та розмірах статевих органів. Чоловічі вторинні статеві ознаки наведені у табл. 23-6. Передміхурова залоза і сім’яні міхурці збільшуються, сім’яні міхурці починають виділяти фруктозу. Цей цукор є головним джерелом живлення для сперматозоїдів. Вплив тестостерону на психіку людини важко визначити, однак у піддослідних тварин андрогени спричинюють бурхливу та агресивну поведінку. Вплив андрогенів та естрогенів на статеву поведінку детально розглянуто у Розділі 15. Хоча ріст волосся на тілі під впливом андрогенів посилюється, проте кількість волосся на голові зменшується (рис. 23- 21). Спадкове облисіння не виявляється доти, доки є дигідротестостерон.

Анаболічний вплив

Андрогени посилюють синтез і гальмують розщеплення білка, що веде до пришвидшення росту. Вважали доведеним фактом, що вони спричинюють закриття епіфізів трубчастих кісток, завдяки чому припиняється ріст, однак сьогодні з’ясовано, що закриття епіфізів зумовлюють естрогени (див. нижче і Розділ 22). Вторинно до анаболічного впливу андрогени зменшують затримування натрію, калію, води, кальцію, сульфатів і фосфатів, а також сприяють збільшенню розмірів нирок. Дози екзогенного тестостерону, які дають помітний анаболічний ефект, спричинюють також маскулінізацію та підвищення лібідо, що обмежує використання гормонів як анаболічного засобу для пацієнтів із виснаженням. Спроби створення синтетичних стероїдів, у яких анаболічна активність була б відділеною від андрогенної, не були успішними.

Рис. 23-20. Два 17-кетостероїдні метаболіти тестостерону.

Таблиця 23-6. Зміни в організмі, які виникають у хлопців під час пубертату (чоловічі вторинні статеві ознаки)

Механізм дії

Як і інші стероїди (див. Розділ 1), тестостерон зв’язується із внутрішньоклітинним рецептором, надалі комплекс рецептор-стероїд зв’язується із ДНК у ядрі, сприяючи транскрибуванню різних генів. Крім того, тестостерон у деяких клітинах-мішенях (див. рис. 23-19) за участю 5а-редуктази перетворюється у дигідротестостерон (ДГТ), який зв’язується із тим самим внутрішньоклітинним рецептором, що й тестостерон. ДГТ також циркулює кров’яним руслом; його рівень у плазмі становить близько 10% від рівня тестостерону. Комплекси тестостерон-рецептор менш стійкі, ніж комплекси ДГТ-рецептор у клітинах-мішенях, і вони гірше перетворюються до ДНК-зв’язаного стану. Отже, утворення ДГТ є засобом посилення дії тестостерону у тканинах-мішенях. У людини розрізняють два види 5а-редуктаз, кодованих різними генами. Тип 1 5а-редуктази наявний у шкірі всього тіла і є домінантним ензимом у шкірі тої частини голови, де росте волосся. Тип 2 5а-редуктази міститься у шкірі статевих органів, простаті та інших їхніх тканинах.

Комплекси тестостерон-рецептор відповідають за дозрівання структур протоки Вольфа, отже, за формування чоловічих зовнішніх статевих органів під час розвитку. Комплекси ДГТ-рецептор потрібні для формування чоловічих внутрішніх статевих органів (рис. 23-22), вони головно відповідають за ріст простати і, очевидно, прутня під час пубертату, а також волосся на обличчі, акне та скроневі зміщення лінії росту волосся. З іншого боку, збільшення м’язової маси і розвиток чоловічого статевого потягу та лібідо залежать більше від тестостерону, ніж від ДГТ.

Рис. 23-21. Лінія росту волосся у дітей і дорослих осіб. Як бачимо, у жінки вона така ж, як у дитини, а в чоловіка піднімається у латеральній лобній ділянці.

Уроджена недостатність 5а-редуктази внаслідок мутації гена для типу 2 5а-редуктази І поширена у центральних частинах Домініканської Республіки. Вона спричинює цікаву форму чоловічого псевдогермафродитизму. Особи з цим синдромом народжуються із внутрішніми чоловічими статевими органами, у тім числі яєчками, однак мають зовнішні жіночі статеві органи і переважно ростуть як дівчатка. Проте коли вони досягають пубертату, то посилюється виділення ЛГ і збільшується концентрація тестостерону у кров’яному руслі. Внаслідок цього тіло набуває чоловічих форм, і розвивається чоловіче лібідо. У цей період такі особи переважно змінюють свої ознаки статі і «стають хлопцями». Їхні клітори збільшуються (англ. «penis-at-12 syndrome») настільки, що деякі із них мають статеві контакти з жінками. Очевидно, таке збільшення виникає внаслідок високого рівня ЛГ на фоні достатнього вмісту тестостерону, який перекриває потребу у збільшенні ДГТ в статевих органах.

Ліки, які інгібують 5а-редуктазу, сьогодні використовують для лікування доброякісної гіпертрофії простати. Найширше застосовують фінестерид, який сильніше впливає на тип 2 5а-редуктази.

Продукування яєчками естрогенів

Понад 80% естрадіолу та 95% естрону у плазмі дорослого чоловіка утворюється шляхом ароматизації циркулювального тестостерону й андростендіону. Решта походить з яєчок. Деяка частина естрадіолу у тестикулярній венозній крові виникає в клітинах Лейдіґа, проте інша частина також утворюється шляхом ароматизації андрогенів у клітинах Сертолі. У чоловіків рівень естрадіолу в плазмі становить 20-50 пг/мл (73-184 пмоль/л), а рівень загального виділення - приблизно 50 мкг/добу (184 нмоль/добу). На відміну від жінок, у чоловіків з віком помірно збільшується утворення естрогенів.

Рис. 23-22. Схематичне зображення дії тестостерону (суцільні стрілки) та дигідротестостерону (штрихові стрілки). Зазначимо, що обидва зв’язуються з тим самим рецептором, однак ДГТ - ефективніше (відтворено за дозволом з Wilson JD, Griffin JE, Russel W Steroid 5a-reductase 2 deficiency. Endocr Rev 1993; 14:577)