Основы биоинформатики - Огурцов А.Н. 2013

Основания биоинформатики
Биологические последовательности
Информация в молекулярной биологии

В информационном архиве (геноме) каждого организма содержится детальный план будущего развития и функционирования этого индивидуума. Молекулы ДНК - это длинные, линейные, цепочечные молекулы, представляющие собой строки, записанные четырёхбуквенным алфавитом (рисунок 6)

Рисунок 6 - Схема строения ДНК: а - ван-дер-ваальсовая модель, б - схема химических связей в ДНК

Даже геномы микроорганизмов представляют собой очень длинные строки, обычно состоящие из миллионов букв. При записи любой нуклеиновой кислоты в виде строки символов принято изображать нуклеотиды строчными английскими буквами:

В структуре ДНК полностью оговорены механизмы репликации и переноса информации с гена на белок. Почти безупречная репликация необходима для стабильности наследственности. Небольшая неточность в репликации, как и механизм импорта инородного генетического материала, также необходима, иначе организмы, не имеющие полового размножения, не могли бы эволюционировать. Цепи двойной спирали антипараллельны. Концы носят названия 3' и 5' по позициям в дезоксирибозном кольце. При транскрипции ДНК считывается в направлении от 3' к 5', а при трансляции мРНК считывается в направлении от 5' к 3' (см. [7], п. 2.1 и 5.1). Генетическая информация реализуется через синтез РНК и белков. Белки - это молекулы, отвечающие за жизнедеятельность большинства структур организма. Наши волосы, мышцы, пищеварительная система, рецепторы и антитела - все это белки. Как и нуклеиновые кислоты, белки

- это длинные линейные цепочечные полимеры, состоящие из мономеров

- аминокислот. Двадцать природных (протеиногенных) аминокислот по полярности бокового радикала можно разделить на неполярные, полярные и заряженные.

Мы будем использовать однобуквенные обозначения аминокислот прописными латинскими буквами следующим образом:

Генетический код - это шифр: триплеты букв из последовательности ДНК обозначают аминокислоты (таблица 2).

Таблица 2 - Стандартный генетический код

В участках ДНК зашифрованы аминокислотные последовательности белков. Обычно белки состоят из 200-400 аминокислот, что требует 600-1200 нуклеотидов ДНК для их кодирования. Синтез молекул РНК, например, РНК-компонентов рибосом, также определяется последовательностью нуклеотидов в ДНК. Однако в большинстве организмов не вся ДНК кодирует РНК или белки. Некоторые участки последовательности ДНК существуют для управления процессами транскрипции и репликации, а большая часть генома всё ещё не исследована и её функции пока не известны. Молекулы ДНК, содержащие стандартные четыре "нуклеотидные" буквы (а, с, g, t), сходны по химическому строению, а сама пространственная структура молекулы ДНК в первом приближении однородна.

Белкам же, наоборот, свойственно большое разнообразие трёхмерных конформаций. Эти конформации необходимы белкам для выполнения их разнообразных структурных и функциональных ролей. Последовательность аминокислот в белке - первичная структура белка - определяет его трёхмерную структуру. Для каждой природной аминокислотной последовательности существует уникальное стабильное нативное состояние - третичная структура, - в которое эта последовательность спонтанно переходит в нормальных условиях (см. [9], п. 4.3).

Если очищенный белок нагреть или каким-нибудь другим образом перевести в условия, которые сильно отличаются от естественных физиологических условий организма, то он "разворачивается", денатурирует, образуя беспорядочную биологически неактивную структуру. Именно поэтому в нашем организме существуют механизмы для поддержания относительно постоянных внутренних условий (см. [13], п. 2.4).

При восстановлении же нормальных условий полипептидные молекулы вновь приобретают свою функциональную третичную структуру, которая неотличима от нативной структуры природного происхождения (см. [9], п. 4.5).

Спонтанное сворачивание белков - фолдинг — с целью формирования их нативной структуры является точкой, в которой Природа совершает гигантский прыжок от одномерных генетических и пептидных последовательностей к трёхмерному миру, в котором мы все живем.

Однако существует следующий парадокс.

С одной стороны, трансляцию последовательностей ДНК в последовательности аминокислот очень легко описать логически - она определяется генетическим кодом. А сворачивание полипептидной цепи в точно определенную трехмерную структуру очень трудно описать логически. С другой стороны, для осуществления трансляции необходимы исключительно сложный механизм работы рибосомы, транспортные РНК (тРНК) и связанные с ними молекулы (см. [7], п. 5). А сворачивание белков происходит самопроизвольно без посторонней помощи (см. [9], п. 4.5).

Функции белков зависят от приобретения ими нативной третичной структуры. Например, нативная структура фермента может иметь на своей поверхности впадину (активный центр), которая связывает одну малую молекулу субстрата и помещает её рядом с аминокислотными остатками каталитического центра.

Таким образом, мы имеем следующие информационно-управляемые зависимости:

✵ Последовательность нуклеотидов ДНК определяет последовательность аминокислот белка.

✵ Последовательность аминокислот определяет структуру белка.

✵ Структура белка определяет его функцию.

В большинстве своём биоинформатика как раз и занимается анализом данных, связанных с этими процессами.

На данный момент эта парадигма не охватывает уровни выше, чем молекулярный уровень структуры и организации. В том числе, например, из поля зрения выпадают такие вопросы, как специализация тканей во время развития или, в более обобщённом смысле, влияние условий окружающей среды на генетические события.

В некоторых тривиальных случаях простых обратных связей легко понять молекулярные механизмы того, как увеличение количества субстрата приводит к повышению продуктивности фермента, который катализирует трансформацию этого субстрата (см. [9], п. 15.1). Более сложными являются программы развития организма в течение его жизни.

Эти фундаментальные вопросы о потоке информации и регуляции этого потока внутри организма сейчас начинают активно изучаться методами биоинформатики.