ПІДРУЧНИК ІМУНОЛОГІЯ - Меркьюрі Поділля 2013

МЕХАНІЗМИ ІМУННОГО ЗАХИСТУ ПРИ БАКТЕРІАЛЬНИХ, ВІРУСНИХ, ГРИБКОВИХ ТА ПРОТОЗОЙНИХ ІНФЕКЦІЯХ

Механізми уникання мікроорганізмів від імунної відповіді

Багато патогенних мікроорганізмів в процесі еволюції паразитизму придбали чинники стратегії, що дозволяють їм подолати дію захисних механізмів господаря.

Деякі мікроорганізми, ймовірно, для того, щоб відхилитися від небажаних контактів з фагоцитуючими клітинами, прикріпляються до поверхні зовнішніх слизових покривів тіла і заселяють їх. Так, поверхня слизового епітелію служить місцем перебування у людини гонококів, холерних вібріонів, збудників кашлюку, а також таких найпростіших як лямблії, трихомонади, і Candida albicans - представника патогенних грибів. Функцію захисту на слизових оболонках виконує секреторний IgA, який перешкоджає адгезії і розмноженню збудників шляхом блокади поверхневих антигенів. Проте деякі бактерії (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) секретують ферменти, які вибірково руйнують секреторний IgA.

Інші збудники, що поселились в тканинах господаря, намагаються уникнути поглинання фагоцитуючими клітинами. Так, полісахаридна капсула оберігає пневмококів від взаємодії з рецепторами фагоцитуючих клітин, що утрудняє адгезію. Іноді в капсулі містяться речовини, які і у разі адгезії мікробів до фагоцитів ефективно інгібують фагоцитоз. Деякі бактерії секретують коагулазу, яка викликає утворення навколо бактерії захисного шару фібрину, або токсини, що вбивають фагоцити.

Захисні механізми господаря в таких випадках засновані на специфічності і різноманітності антитіл. Циркулюючі в крові антитіла здатні нейтралізувати антифагоцитарні продукти бактерій та інші екзотоксини шляхом приєднання поблизу активного центру токсину і стереохімічного блокування його взаємодії з субстратом. У комплексі з антитілами токсин втрачає здібність до дифузії в тканинах і може стати об'єктом фагоцитозу. Зв'язуючись з поверхнею мікробів, антитіла не тільки не дозволяють їм уникнути фагоцитозу, але і полегшують (шляхом опсонізації) їх поглинання поліморфноядерними лейкоцитами і макрофагами.

Деякі збудники інфекційних захворювань намагаються уникнути дії імунної системи організму, пристосувавшись жити і розмножуватися усередині самих фагоцитів. В цьому випадку мікроби не тільки не уникають захоплення цими клітинами, але, проникнувши в організм, навіть спрямовуються до тканинних гістіоцитів або виділяють хемотактичні чинники, що привертають фагоцити. Не виключена можливість, що деякі з них, не чекаючи фагоцитозу, самі проникають в клітини типу макрофагів. Внутрішньоклітинне паразитування мікроорганізмів може здійснюватися різними способами. Деякі рикетсії, найпростіші (Tripanosoma cruzi) уникають загибелі, знаходячись не в травній вакуолі (фагосомі), а прямо в цитоплазмі інфікованої клітини. Цей спосіб заснований на тому, що лізосоми не здатні спорожняти свій вміст від паразита, не відокремленого мембраною від клітинних структур, що привело б до пошкодження і загибелі самої клітини.

Деякі мікроби (мікобактерії, хламідії, токсоплазми) інгібують злиття фагосом, в яких вони знаходяться, з лізосомами. Інші пристосовуються до бактерицидних речовин і протеолітичних ферментів лізосом. Мікобактерії мають оболонку, резистентну до лізосомальних ферментів, а також продукують ряд ферментів, нейтралізуючих реактивні кисневі радикали фагоцитів. Лейшманії секретують протеази, що інактивують лізосомальні ферменти. Деякі бактерії продукують екзотоксини, що отримали назву лейкоцидини, які викликають дезінтеграцію лізосом усередині макрофагів, що веде до руйнування клітинної органели і до загибелі клітин.

Багато з внутрішньоклітинно паразитуючих бактерій, найпростіших і вірусів усередині макрофагів по-різному інтерферують з складною системою внутрішньоклітинної трансдукції сигналів. Викликане ними порушення взаємозв'язків між протеїнкіназами, фосфоліпазами та іншими молекулами внутріклітинних вторинних месенджерів приводить до інактивації макрофагів. При цьому знижується переробка (процесінг) захоплених антигенів, експресія антигенів гістосумісності MHC II, презентація антигену, продукція цитокінів, страждають і захисні функції макрофагів.

У людей, інфікованих плазмодіями або трипаносомами, а також мікобактеріями, було описано появу «супресивних» макрофагів, що секретують цитокін, який інгібував і секрецію IL-2, і експресію рецепторів до IL-2 на Т-лімфоцитах. Існування мікробів в клітинах типу макрофагів, як правило, приводить до розвитку поліморфних захворювань, часто з гострою стадією, але з характерним тривалим персистуванням збудника, з чергуванням періодів відносного благополуччя і загострень. Так захворювання, що викликаються мікобактеріями (туберкульоз, проказа), характеризуються дуже високим ступенем інфікованості і низькою частотою розвитку у інфікованих клінічно вираженого захворювання. Тоді як інфіковані Mycobacterium tuberculosis складають одну третину всього населення земної кулі, хвороба розвивається лише у незначного числа з них.

У деяких осіб хвороба розвивається відразу ж після інфікування, тоді як у інших вона може зберігатися в субклінічному стані персистування впродовж багатьох років і навіть десятиліть їх життя до моменту її клінічного прояву. Проте паразити, нечутливі до мікробицидних чинників макрофагів (або ті, що поселилися в яких-небудь інших клітинах), далеко не завжди мають стійкість до активніших фагоцитів - полінуклеарів (у нейтрофілах можуть тривало зберігатися і розмножуватися тільки менінгококи і гонококи, але і це є суперечливим). Мікробу, що знаходиться усередині живої клітини, поліморфноядерні лейкоцити безпечні: на власну клітину, покриту непошкодженою оболонкою, вони не діють. Але після руйнування клітини-господаря навколо неї скупчуються нейтрофіли і активно фагоцитують збудника. Для внутрішньоклітинних паразитів безпечні не тільки фагоцити, але і гуморальні чинники захисту організму: специфічні антитіла не проникають в заражену клітину. Для лікарської практики особливо важливо, що таким мікробам не загрожують і деякі лікарські речовини, зокрема антибіотики. І хоча деякі з них все ж таки можуть проходити крізь клітинні мембрани, радикальна терапія інфекцій, що викликаються внутрішньоклітинними паразитами, залишається важким завданням.

З імунологічної точки зору вірусні інфекції відрізняються від інших (протозойних, бактерійних) тим, що генетична інформація вірусу тісно зв'язується з геномом інвазованої клітини. Віруси не мають власних механізмів для синтезу білків і реплікації і використовують для цього відповідні механізми клітини господаря. Тому з погляду існування виду вірусу вигідна тривала його персистенція в організмі господаря. Багато вірусів захищено від дії імунологічних механізмів у випадках, коли вони розмножуються в недоступній для лімфоцитів тканині. Такі віруси взагалі не індукують імунну відповідь. Це так звані повільні віруси, що розвиваються в мозку, і викликають інфекції з дуже тривалим інкубаційним періодом. При обумовлених цими вірусами інфекціях (скрепі) імунітет не виникає зовсім: не виявлено ні антитіл, ні клітинного імунітету. Ці віруси не чутливі і до інтерферону. Віруси, що розмножуються в ороговілому епідермісі, також не піддаються тиску механізмів імунного захисту, оскільки лімфоцити і антитіла не можуть туди проникати.

«Латентні» віруси здатні тривало (роками і десятиліттями) зберігатися в організмі, залишаючись усередині клітин і не виходячи за їх межі (наприклад, герпес симплекс, вірус Епштейна-Бара). При таких інфекціях, як і при внутрішньоклітинному паразитуванні бактерій, протягом десятків років чергуються періоди латентності без явних проявів і повторні запалення, що викликають клінічні симптоми. Дуже часто віруси безпосередньо впливають на здійснення механізмів імунного захисту. Так, геном аденовірусів кодує білок, що перешкоджає транскрипції і трансляції молекул МНС I, які відіграють істотну роль у противірусній імунній відповіді. Інший продукт гена аденовірусу може зв'язуватися безпосередньо з MHC I в клітинах і перешкоджати їх експресії на клітинних мембранах. Це приводить, відповідно, до зниження експресії молекул MHC I на поверхні клітин і оберігає інфіковані клітини від атаки цитотоксичними Т-лімфоцитами. Герпес-віруси теж здатні знижувати експресію антигенів MHC I і II класів, а також адгезійних молекул ICAM-1 і LFA-3, що беруть участь в первинному заякориванні імунокомпетентних клітин з іншими (антиген-представленими клітинами, інфікованими клітинами). Риновіруси зв'язуються з ICAM-1 на епітеліальних клітинах, використовуючи ці адгезійні молекули як власні рецептори.

А цитомегаловірус людини стимулює створення макрофагами цитокінів, а вони - гемаглютинін, за допомогою якого вірус прикріпляється до клітини, і нейрамінідазу, що звільняє новоутворені вірусні частинки від поверхневих сіалових кислот зараженої клітини. Поступові зміни антигенних властивостей гемаглютиніну відбуваються в результаті точкових мутацій вірусного генома (антигенний дрейф), тоді як значні зміни виникають в результаті обміну генетичним матеріалом з іншими вірусами інших господарів (антигенний шифт). Коли антигенна специфічність гемаглютиніну змінюється настільки, що придбаний в минулу епідемію імунітет стане неефективним, починається нова епідемія грипу. Деякі віруси в ході антигенних варіацій утворюють набір квазівидів з білками мутантів, які не пізнаються цитотоксичними лімфоцитами, або взагалі не транспортуються з цитозоля в позаклітинний простір.

Такі паразити як найпростіші і гельмінти також виробили в процесі еволюції вельми складні способи захисту від численних механізмів імунітету. Серед них дуже поширена зміна антигенного складу паразита в процесі онтогенезу. Яйця, личинки і дорослі особини ряду гельмінтів представляють значні антигенні відмінності і це вигідно паразитові, оскільки з переходом до нової стадії його розвитку якийсь час не спрацьовує механізм специфічного захисту, що існує в організмі господаря, необхідно його перебудовувати і доповнювати. Наприклад, в зовнішньому шарі покривів дорослих паразитів не залишиться антигенів, що розпізнаються антитілами, специфічними по відношенню до попередніх стадій розвитку паразита.

Антигенні варіації використовують для уникнення згубної дії антитіл Trypanosoma brucei і деякі види Plasmodium. Велике значення мають процеси мімікрії - покриття поверхні паразита антигенами господаря. Наприклад, дорослі шистосоми мають рецептори для Fc-фрагмента імуноглобулінів господаря. Навіть специфічний IgE нешкідливий для такого паразита, оскільки Fc-фрагмент, через який до нього приєднуються еозинофіли, виявляється зайнятий. Більш того, шистосоми можуть швидко викликати відділення Fab-фрагментів від Fc-фрагмента, причому Fab-фрагменти, що відокремилися, надають сильну супресивну дію, зокрема пригнічують залежну від IgE цитотоксичність макрофагів по відношенню до шистосом in vitro. Фрагмент Fc залишається прикріпленим до паразита, продовжуючи сприяти мімікрії. Окрім імуноглобулінів паразити здатні сорбувати на своїй мембрані інші антигени господаря: гліколіпіди і глікопротеїни еритроцитів, молекули MHC, що також сприяє маскуванню паразита і порушує ефективну дію механізмів імунітету.

Паразитуючі внутрішньоклітинні найпростіші, також як і бактерії, блокують нормальні механізми знищення таких мікробів макрофагами. Toxoplasma gondii, наприклад, пригнічує злиття фагосом з лізосомами, якимсь способом «вибудувавши» уздовж мембрани фагосоми мітохондрії клітки-господаря. Trypanosoma crusi вивільняється з фагосоми в цитоплазму, а Leishmania оточені електронощільним матеріалом, який, мабуть, захищає їх від «дихального вибуху». Макрофаги проте можуть знищувати цих паразитів, якщо будуть активовані лімфокінами (IFN), які продукують Т-лімфоцити. Більшість паразитарних інфекцій (втім, як і багато інших) супроводжуються імунодепресією. Деякі гельмінти здібні до поліклональної активації В-лімфоцитів, продукуючих IgE, що дає перевагу паразитові і відповідно ослабляє імунітет господаря: високі концентрації неспецифічного IgE, зв'язуючись з тучними клітинами, можуть витіснити специфічні для паразита молекули IgE і тим самим понизити можливість активації тучних клітин специфічним антигеном. Інші виділяють чинники, які можуть викликати зрушення співвідношення ТМ/ТИ2 клітин-хелперів в напрямі, сприятливому для виживання збудника. Крайнім випадком вторгнення паразитів у функціонування імунної системи є використання деякими з них (головним чином трипаносоматидами) імунорегуляторних білків господаря - цитокінів - як власних ростових чинників.

Паразитичними організмами обрані стратегії протидії імунній системі господаря не менш численні, складні і дотепні, ніж власне механізми захисту від них. Саме ці стратегії і дозволяють інфекційним агентам не тільки виживати, але деколи і процвітати в організмі.