ПІДРУЧНИК ІМУНОЛОГІЯ - Меркьюрі Поділля 2013

ПРИРОДЖЕНА ІМУННА НЕДОСТАТНІСТЬ

Дефіцит системи фагоцитів

Частота - 10-12% загальної кількості первинних імунодефіцитів (табл. 51, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62).

Синдром Чедіака-Стейнбрінка-Хігасі

Специфічній дефект. Втрата нейтрофілами здатності вивільняти лізосомальні ферменти при збереженні здатності до злиття фагосом і лізосом. Порушення хемотаксису.

Клінічні особливості. Характеризується альбінізмом, фоточутливістю шкіри і важкими рецидивуючими піогенними інфекціями, що викликані, перш за все, стрепто- і стафілококами. У таких хворих нейтрофіли містять гігантські лізосоми, які зберігають здатність зливатися з фагосомами, але втрачають здатність вивільняти ферменти, що містяться в них. Як наслідок цього розвивається порушення перетравлюючої здатності щодо мікроорганізмів.

При імунологічному дослідженні виявляється порушення хемотаксису і фагоцитозу нейтрофілів на фоні нормальної функції В- і Т-клітин, а також рівня комплементу. Відмічається дефіцит природних кілерів. Порушення хемотаксису пов'язано з порушенням стабільності мікротрубочок цитоскелету (табл. 51, 56).

Лікування симптоматичне, з використанням відповідних антибіотиків. Прогноз несприятливий. Як правило, смерть наступає не пізніше 7 років від рано виникаючих пухлин або важких бактеріальних інфекцій. Тип успадкування - аутосомно-рецесивний.

Таблиця 56. Комбіновані Т- і В-клітинні імунодефіцити

Захворювання		Циркулюючі Т-клітини		Циркулюючі В-клітини	Сироваткові Ig	Асоційовані ознаки		Спадковість	Генетичний дефект/переважальний патогенез
1. Т-В+ ТКИД*
γc-дефіцит		Вираженознижені		Нормальні чи підвищені	Знижені	Виражено знижені NK-клітини		XL	Дефект в γ-ланцюгу рецепторів ІЛ-2, 4, 7, 9, 15, 21
ІАК3-дефіцит		Вираженознижені		Нормальні чи підвищені	Знижені	Виражено знижені NK-клітини		AR	Дефект сигнальної кінази JAK3
Дефіцит ІЛ-7Рα		Вираженознижені		Нормальні чи підвищені	Знижені	Нормальні NK-клітини		AR	Дефект α-ланцюга ІЛ-7Р
Дефіцит CD45		Вираженознижені		Нормальні	Знижені	Нормальні γδ-Т-клітини		AR	Дефект CD45
Дефіцит CD3δ/CD3ε/CD3ζ		Вираженознижені		Нормальні	Знижені	Нормальні NK-клітини		AR	Дефект CD3δ/CD3ε/CD3ζ-ланцюгів антиген-розпізнавального Т-клітинного рецептору
2. Т-В- ТКІД*
Дефіцит RAG 1/2		Вираженознижені		Вираженознижені	Знижені	Дефектна рекомбінація VDJ		AR	Повний дефект генів, що активують рекомбінацію (RAG), 1 чи 2
Дефіцит DCLRE1C (Artemis)		Вираженознижені		Вираженознижені	Знижені	Дефектна рекомбінація VDJ, радіаційна чутливість		AR	Дефект білка, що відновлює рекомбінацію ДНК (Artemis)
Дефіцит аденозиндезамінази (АДА)		Відсутні від народження (нуль-мутації) чи прогресивне зниження		Відсутні від народження чи прогресивне зниження	Прогресивне зниження	Дефектна рекомбінація VDJ, радіаційна чутливість		AR	Відсутність АДА, підвищені лімфо- токсичні метаболіти (dATP, s-аденозил гомоцистеїн)
Ретикулярна дисгенезія		Виражено знижені		Нормальні чи знижені	Знижені	Гранулоцитопенія, тромбоцитопенія		AR	Порушене дозрівання Т-, В- і мієлоїдних клітин (дефект стволової клітини)
3. Omenn-синдром		Присутні,обмеженагетерогенність		Нормальні чи знижені	Знижені, виключаючи підвищений IgE	Еритродермія, еозинофілія, аденопатія, гепатоспленомегалія		AR	Порушене дозрівання Т-, В- і мієлоїдних клітин (дефект стволової клітини)
4. ДНК лігаза IV		Знижені		Знижені	Знижені	Мікроцефалія, лицьова дисгрофія, радіаційна чутливість		AR	Дефект ДНК-лігази IV, пошкоджені не- гомологічні кінцеві з’єднання (NHEJ)
5. Дефіцит Cernunnos/XLF		Знижені		Знижені	Знижені	Мікроцефалія, внутрішньоутробна затримка росту, радіаційна чутливість		AR	Дефект Cernunnos, пошкоджені негомологічні кінцеві з’єднання (NHEJ)
6. Дефіцит ліганда CD40		Нормальні		IgM і IgD В-клітини пам’яті присутні, але інші часто відсутні	IgMпідвищений чи нормальний, інші ізотипи знижені	Нейтропенія, тромбоцитопенія, гемолітична анемія, захворювання печінки і жовчних шляхів, опортуністичні інфекції		XL	Дефект ліганда CD40 (CD40L), порушення сигналізації в В-клітинах і дендрітних клітинах
7. Дефіцит CD40		Нормальні		IgM і IgD В-клітини присутні, але інші ізотипи відсутні	IgMпідвищений чи нормальний, інші ізотипи знижені	Нейтропенія, шлунково-кишкові і печінкові захворювання, опортуністичні інфекції		AR	Дефект CD40, порушення сигналізації в В-клітинах і дендрітних клітинах
8. Дефіцит пуриннуклеозидфосфорилази (ПНФ)		Прогресивне зниження		Нормальні	Нормальні чи знижені	Аутоімунна гемолітична анемія, неврологічні порушення		AR	Відсутність ПНФ, Т-клітинних і неврологічні дефекті через підвищення токсичних метаболітів (dGTP)
9. Дефіцит CD3г		Нормальні (знижена експресія ТКР)		Нормальні	Нормальні			AR	Дефект CD3г
10. Дефіцит CD8		Відсутні CD8, нормальні CD4-клітини		Нормальні	Нормальні			AR	Дефект а-ланцюга CD8
11. Дефіцит ZAP-70		Знижені CD8, нормальні CD4-клітини		Нормальні	Нормальні			AR	Дефект сигнальної кінази ZAP-70
12. Дефіцит Са++ каналів	Нормальна кількість, порушення активації опосеред кована ТКР			Нормальна кількість	Нормальні	Аутоімунні захворювання, ангідротична ектодермічна дисплазія, непрогресуюча міопатія		AR	Дефект Orai-1, компоненту Са++ каналів
13. Дефіцит ГКГС І класу (MHC I)	Знижені CD8, нормальні CD4-клітини			Нормальні	Нормальні	Васкуліти		AR	Мутації в генах ТАР 1, ТАР 2 і ТАРВР (тапасин)
14. Дефіцит ГКГС ІІ класу (MHC П)	Нормальна кількість, знижене число CD4-клітин			Нормальні	Нормальні чи знижені			AR	Мутації в транскрипційних факторах для білків ГКГС ІІ класу (С2ТА, RFX5, RFXAP, RFX-ANK-генах)
15. Дефіцит winged helix (nude)	Виражено знижені			Нормальні	Знижені	Алопеція, аномальний гимічний епітелій (подібно nude мишам)		AR	Дефект в транскрипційному факторі, що кодує ген FOXN1, ген мутантним у nude мишей
16. Дефіцит CD25	Нормальні чи в середньому ступені знижені			Нормальні	Нормальні	Лімфопроліферація (лімфаденопатія, гепатоспленомегалія), аутоімунні захворювання (може бути схоже на IPEXсиндром), порушення проліферації Т-клітин		AR	Дефект α-ланцюга ІЛ-2Р
17. Дефіцит STAT5b	В середньому ступені знижені		Нормальні		Нормальні		Карликовість, нечутлива до гормону росту, ознаки дисморфізму, екзема, лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія	AR	Дефект S1A15B-гену, порушений розвиток і функціонування γδ-Т-клітин, Т-рег і NK-клітин, порушення проліферація Т-клітин

Примітка: XL - Х-зчеплена спадковість; AR - аутосомно-рецесивна спадковість; ГКГС - головний комплекс гістосумісності (MHC - major histocompatibility complex); *атипові випадки ТКІД можуть спостерігатися з наявністю Т-клітин внаслідок гіпоморфних мутацій чи соматичних мутацій в Т-клітинах-попередниках.

Таблиця 57. Дефіцити антитіл

Захворювання			Сироваткові імуноглобуліни	Асоційовані ознаки	Спадковість		Генетичний дефект/переважальний патогенез
1. Значне зниження рівнів всіх ізотипів сироваткових імуноглобулінів з вираженим зменшенням кількості чи відсутністю В-клітин
Дефіцит ТКБ			Рівні всіх ізотипів знижені	Важкі бактеріальні інфекції, нормальна кількість про-В-клітин	XL		Мутації ТКБ
Дефіцит μ-важких ланцюгів			Рівні всіх ізотипів знижені	Важкі бактеріальні інфекції, нормальна кількість про-В-клітин	AR		Мутації μ-важких ланцюгів
λ5-дефіцит			Рівні всіх ізотипів знижені	Важкі бактеріальні інфекції, нормальна кількість про-В-клітин	AR		Мутації γ5
ДефіцитIga			Рівні всіх ізотипівзнижені	Важкі бактеріальні інфекції, нормальна кількість про-В-клітин	AR		Мутації Igα
ДефіцитIgP				Важкі бактеріальні інфекції, нормальна кількість про-В-клітин	AR		Мутації Igβ
Дефіцит BLNK				Важкі бактеріальні інфекції, нормальна кількість про-В-клітин	AR		Мутації BLNK
Тимома з імунодефіцитом				Інфекції, знижена кількість про-В-клітин	Відсутня		Невідомо
Мієлодисплазія				Інфекції, знижена кількість про-В-клітин	Різноманітна		Може бути моносомія 7 хромосоми, трисомія 8 чи вроджений дискератоз
2. Значне зниження рівня сироваткового IgG і IgA з нормальною, низькою і дуже низькою кількістю В-клітин
Загальні варіабельні імунодефіцитні порушення*			Низький IgG і IgA; різний IgМ	Всі пацієнти мають бактеріальні інфекції, що повторюються. Клінічний фенотип мінливий: аутоімунітет, лімфопроліферативні і/чи гранулематозні захворювання	Близько 10% мають спадковий анамнез (ARчи AD)		Пошкодження в генах TACI, BAFFR, Msh5 можуть сприяти поліморфізму**
Дефіцит ICOS			Низький IgG і IgA; нормальний IgМ		AR		Мутації ICOS
Дефіцит CD19			Рівні всіх ізотипівзнижені		AR		Мутації CD19
XLP1***			Рівні всіх ізотипів можуть бути знижені	Деякі пацієнти мають дефіцит антитіл, хоча більшість хворих - з вираженим інфікуванням Епштейна-Бар вірусом чи лімфомою	XL		Мутації SH2D1A
3. Важке зниження рівнів сироваткових IgG і IgA з нормальним/зниженим рівнем IgМ і нормальним числом В-клітин
Дефіцит CD40L****			IgG і IgA знижені; IgM може бути нормальним чи зниженим; число В-клітин може бути нормальним чи підвищеним	Опортуністичні інфекції, нейтропенія, аутоімунні захворювання	XL		Мутації CD40L (також має назву TNFSF5 чи CD154)
Дефіцит CD40****			Низький IgG і IgA; нормальний чипідвищений IgM	Опортуністичні інфекції, нейтропенія	AR		Мутації CD40 (також має назву TNFRSF5)
Дефіцит AID			IgG і IgA знижені; IgMпідвищений	Збільшення лімфатичних вузлів і гермінативних центрів	AR		Мутації гену AICDA
Дефіцит UNG			IgG і IgA знижені; IgMпідвищений	Збільшення лімфатичних вузлів і гермінативних центрів	AR		Мутації гену UNG
4. Дефіцити ізотипів чи легких ланцюгів з нормальною кількістю В-клітин
Делеція важких ланцюгів імуноглобулінів			Один чи більше субкласів IgG і/чи IgА, також як і IgE, можуть бути відсутні	Може бути без симптомів	AR		Хромосомна делеція 14q32
Дефіцит k-ланцюгів			Всі імуноглобуліни мають легкі k-ланцюги	Без симптомів	AR		Мутації в гені каппа (константній) ланцюгу
Ізольований дефіцит субкласів IgG			Зниження рівня одного чи більше субкласів IgG	Зазвичай без симптомів; можуть бути рецидивуючі вірусні і/чи бактеріальні інфекції	Різноманітна		Невідомо
Дефіцит IgА, асоційований з дефіцитом субкласів IgG			Знижений рівень IgА зі зниженням одного чи більше субкласів IgG	У більшості - рецидивуючі бактеріальні інфекції	Різноманітна		Невідомо
Селективний дефіцит IgА			Знижений рівень IgА чи відсутній	Зазвичай без симптомів, можуть бути рецидивуючі інфекції зі слабкою відповіддю антитіл на вуглеводні антигени, алергічні чи аутоімунні захворювання. Окремі випадки прогресують в ТКІД, деякі супроводжують ТКІД	Різноманітна		Невідомо
	5. Дефіцит специфічних антитіл з нормальної концентрацією імуноглобулінів і нормальною кількістю В-клітин
		Нормальні		Нездатність продуціровать антитіла до специфічних антигенів	Різноманітна	Невідомо
	6. Транзиторна гіпогамаглобулінемія новороджених з нормальною кількістю В-клітин
		Зниження рівня IgG і IgA		Рецидивуючі бактеріальні інфекції середньої інтенсивності	Різноманітна	Невідомо

Примітка: XL - Х-зчеплена спадковість; AR - аутосомно-рецесивна спадковість; AD - аутосомно-домінантна спадковість; TKE - тирозинкіназа Бартона (Burton tyrosine kinase); BLNK - лінкерний білок В-клітин (B-cell linker protein); AID - цитидінова дезаміназа, індуцірованна активацієюй (activation-induced cytidine deaminase); UNG - урацил-ДНК глікозілаза (uracil-DNA glycosilase); ICOS - індуцібельний костимулятор (inducible costimulator); Ig(k) - тип імуноглобуліну з каппа легкими ланцюгами. *Загальні варіабельні імунодефіцитні порушення: існує декілька різних клінічних фенотипів, що представляють різні захворювання з відмінним імунопатогенезом; пошкодження TACI, BAFFR і MsH5 послідовностей можуть представляти різні поліморфізми. **Ефекти, що викликають захворювання, були визначені у гомозигот з мутаціями TACIC140R і A181E. ***XLP1 - Х-зчеплений лімфопроліферативний синдром. ****CD40L дефіцит (Х-зчеплений гіпер-IgG-синдром) і дефіцит CD40.

Таблиця 58. Імунодефіцитні синдроми

Захворювання	Циркулюючі Т-клітини			Циркулюючі В-клітини	Сироваткові імуноглобулін і		Асоційовані ознаки	Спадковість	Генетичні дефекти/переважальний патогенез
1. Синдром Віскотта - Олдріча (Wiskott-Aldrich) (ВОС)
	Прогресивне зниження			Нормальні	Знижений рівень IgM: особливо знижені рівні антитіл до полісахаридів; часто знижені концентрації IgA і IgЕ		Тромбоцитопенія з малими тромбоцитами; екзема; лімфоми; аутоімунні захворювання; IgА-нефропатія; бактеріальні і вірусні інфекції; XL тромбоцитопенія є легкою формою ВОС, XL нейтропенія викликана незмістовними мутаціями в ГТФаза, зв’язуючому домені ВОСБ	XL	Мутації ВОСБ, дефекти цитоскелету, що вражають похідні гемопоетичні стволові клітини
2. Дефекти репарації ДНК
Атаксія-телеангіектазія	Прогресивне зниження			Нормальні	Часто знижений рівень IgA, IgE і IgGсубкласів; підвищені рівні мономерів IgМ; знижена варіабельність антитіл		Атаксія; телеангиектазія; підвищена концентрація α-фетопротеїну; лімфоретикулярні та інші пухлини; підвищена чутливість до рентгенівського випромінення, хромосомна нестабільність	AR	Мутація АТМ, порушення клітинного циклу і репарації двохниткових розривів ДНК
Захворювання, подібне атаксії-телеангіектазії (ATLD)	Прогресивне зниження			Нормальні	Часто знижений рівень IgА, IgP і IgG субкласів; підвищені рівні мономерів IgМ; знижена варіабельність антитіл		Атаксія середнього ступеня тяжкості, дуже підвищена радіочутливість	AR	Гіпоморфна мутація MRE11, порушення клітинного циклу і репарації двох- ниткових розривів ДНК
Синдром поломки Nijmegen	Прогресивне зниження			Нормальні	Часто знижений рівень IgА, IgP і IgG субкласів; підвищені рівні мономерів IgМ; знижена варіабельність антитіл		Мікроцефалія, птахоподібне обличчя, лімфоми, чутливість до іонізуючого випромінення, хромосомна нестабільність	AR	Гіпоморфна мутація NBS1 (Nibrin), порушення клітинного циклу і репарації двохниткових розривів ДНК
Синдром Блума (Bloom)	Нормальні			Нормальні	Знижені		Хромосомна нестабільність, недостатність кісткового мозку, лейкемії, лімфоми, низький зріст, птахоподібне обличчя, чутливість до сонячних телеангиектазій	AR	Мутація BLM, RecQ-подібної гелікази
3. Тимічні дефекти
Аномалія Ді Джорджи (DiGeorge)	Знижені чи нормальні; часто прогресивна нормалізація			Нормальні	Нормальні чи знижені		Гіпопаратиреоз, конотрункальні серцеві дефекти, аномалії обличчя, у деяких пацієнтів - делеція 22q11 (чи 10р)	Дефект, який знов виникнув чи AD	Генний дефект, у 90% випадків порушує розвиток тимусу; мугаціятранскрипційного фактору TBX1
4. Імунокісткові дисплазії
Гіпоплазія хрящів і волосся	Знижені чи нормальні*			Нормальні	Нормальні i знижені, знижена варіабельність антитіл		Карликовість з метафізарними дизостозами, рідке волосся, анемія, нейтропенія, чутливість до лімфоми і раку, порушений сперматогенез, нейрональна дисплазія кишківника	AR	Мутація RMRP (Rnase MRP RNA)
Синдром Шимке (Schimke)	Знижені			Нормальні	Нормальні		Маленький зріст, спондилоепіфізарна дисплазія, внутрішньо-утробна затримка розвитку, нефропатія	AR	Мутація SMARCAL1
5. Гiпep-IgE-синдроми (ГІEC)
Синдром Іова (Job) (аутосомно- домінантний ГІЕС)	Нормальні			Нормальні	Підвищений вміст IgE		Рецидивуючі шкірні узирьки і пневмо- ії, часто викликані S. aureus, екзема, кандидоз нігтів, порушення обличчя - потовщена шкіра, широкий кінчик юсу, порушення/затримка зміни зубів, гіперрозтяжність суглобів	AD, мутації, що часто виникають	Мутації в STAT 3
Аутосомно-рецесивний ГІЕС з мікобактеріальною і вірусною інфекцією	Нормальні			Нормальні	Підвищений вміст IgЕ		Чутливість до внутрішньоклітинних бактерій (мікобактерія, сальмонела), грибків і вірусів, екзема. Відсутні аномалії скелета і сполучної тканини. ЦНС-геморагії, грибкові і вірусні інфекції	AR	Мутація TYK2 Невідомо
Аутосомно-рецесивний ГІЕС з вірусними інфекціями, ЦНС-васкулітами/ геморагіями	Нормальні			Нормальні	Підвищений вміст IgЕ		Чутливість до внутрішньоклітинних бактерій (мікобактерія, сальмонела), грибків і вірусів, екзема, васкуліт, ЦНС-геморагії. Відсутні аномалії скелета і сполучної тканини	AR	Невідомо
6. Хронічний слизово-шкірний кандидоз
	Нормальні			Нормальні	Нормальні		Хронічний слизово-шкірний кандидоз; порушена гіперчутливість уповільненого типу до антигенів кандид; аутоімунні захворювання; немає ектодермальної дисплазії	AD, AR,спорадично	Невідомо
7. Венооклюзивне захворювання печінки з імунодефіцитом (VODI)
		Нормальні (знижені Т-клітини пам’яті)	Нормальні (знижені В-клітини пам’яті)		Знижені IgG, IgA, IgM	Венооклюзивне захворювання печінки, пневмонії, що викликані пневмоцистою, тромбоцитопенія, гепатоспленомегалія		AR	Мутація SP110
8. Синдром Хойерал-Рейдарсон (Hoyeraal-Hredarsson)
		Прогресивне зниження	Прогресивне зниження		Варіабельні	Внутрішньо-утробна затримка розвитку, мікроцефалія, порушення травного тракту, панцитопенія, зниження числа і функціональної активності NK-клітин		XL	Мутація Dyskerin

Примітка: *пацієнти з гіпоплазією хрящів і волосся можуть також представляти типічний ТКІД чи синдром Омена (Omenn).

Таблиця 59. Захворювання, які викликають порушення імунної регуляції

Захворювання	Циркулюючі Т-клітини	Циркулюючі В-клітини	Сироваткові імуноглобулін і	Асоційовані ознаки	Спадковість	Генетичні дефекти/переважальний патогенез
1. Імунодефіцити з гіпопігментацією
Синдром Чедіака-Хігасі (Chediak-Higashi)	Нормальні	Нормальні	Нормальні	Частковий альбінізм, низька активність NK-клітин і цитотоксичних лімфоцитів, посилені гострофазні реакції, енцефалопатичні реакції	AR	Дефект LYST, порушено переміщення лізосом
Синдром Грисчеллі (Griscelli), 2 тип	Нормальні	Нормальні	Нормальні	Частковий альбінізм, низька активність NK-клітин і цитотоксичних лімфоцитів, посилені гострофазні реакції, енцефалопатичні реакції	AR	Дефекти RAB27A, кодуючого ГТФ-азу в секреторних везикулах
Синдром Германскі Пудлака (Hermansky-Pudlak), 2 тип	Нормальні	Нормальні	Нормальні	Частковий альбінізм, нейтропенія, підвищена кровоточивість, низька активність NK-клітин і цитотоксичних лімфоцитів	AR	Мутації АР3В1 гену, кодуючого β-субодиницю АР-3 комплексу
2. Синдроми сімейного гемофагоцитарного лімфогістиоцитозу (FHL)
Дефіцит перфоріну	Нормальні	Нормальні	Нормальні	Важкі запалення, лихоманка, знижена активність NK-клітин і цитотоксичних лімфоцитів	AR	Дефект PRF1, перфорін - головний цитолітичний білок
Дефіцит Munc 13-D	Нормальні	Нормальні	Нормальні	Важкі запалення, лихоманка, знижена активність NK-клітин і цитотоксичних лімфоцитів	AR	Дефект MUNC13D, необхідний для підготовки везикул до з'єднання
Дефіцит синтаксину 11	Нормальні	Нормальні	Нормальні	Важкі запалення, лихоманка, знижена активність NK-клітин і цитотоксичних лімфоцитів	AR	Дефект STX11, необхідний для транспорту і з’єднання везикул
3. Х-зчеплений лімфопролиферативний синдром (ХЛП)
ХЛП 1	Нормальні	Нормальні чи знижені	Нормальні чи низькі імуноглобуліни	Клінічні і імунологічні порушення, що викликані Епштейна-Бар вірусною інфекцією, включаючи гепатит, апластичну анемію, лімфому	XL	Дефект SH2D1A, що кодує адапторний білок, який регулює внутрішньоклітинну сигналізацію
ХЛП 2	Нормальні	Нормальні чи знижені	Нормальні чи низькі імуноглобуліни	Клінічні і імунологічні порушення, що викликані Епштейна-Бар вірусною інфекцією, включаючи спленомегалію, гепатит, гемофагоцитарний синдром, лімфому	XL	Дефект XIAP, що кодує інгібітор апоптозу
4. Синдроми з аутоімунними захворюваннями
Аутоімунний лімфо-проліферативний синдром (АЛПС)
Дефект CD95 (Fas), АЛПС тип 1а	Підвищені рівні дубль- негативних Т-клітин (CD4-CD8-)	Нормальні	Нормальні чи підвищені	Спленомегалія, аденопатія, аутоімунна гемоцитопенія, дефект апоптозу лімфоцитів, високий ризик лімфом	AD (рідше тяжкий AR)	Дефект TN- FRSF6, рецептор апоптозу на клітинній поверхні. Крім того, соматичні мутації можуть викликати схожий фенотип, АЛПС 1а (соматичний)
Дефект CD95L(FasL), АЛПС тип 1б	Підвищені рівні дубль- негативних Т-клітин (CD4-CD8-)	Нормальні	Нормальні	Спленомегалія, аденопатія, аутоімунна гемоцитопенія, дефект апоптозу лімфоцитів, вовчак	AD AR	Дефект TNFSF6, ліганд для рецептора апоптозу CD95
Дефект каспази 10, АЛПС тип 2б	Підвищені рівні дубль- негативних Т-клітин (CD4-CD8-)	Нормальні	Нормальні	Спленомегалія, аденопатія, аутоімунна гемоцитопенія, дефект апоптозу лімфоцитів,	AD	Дефект CASP10, фермент внутрішньоклітинного шляху апоптозу
Дефект каспази 8, АЛПС тип 2б	Слабо підвищені рівні дубль- негативних Т-клітин (CD4-CD8-)	Нормальні	Нормальні чи знижені	Аденопатія, спленомегалія, рецидивуючі бактеріальні і вірусні інфекції, дефектні апоптоз і активація лімфоцитів	AD	Дефект CASP8, фермент внутрішньоклітинного шляху апоптозу і активації
Дефект активації N-Ras, N-Ras, АЛПС	Підвищені рівні дубль- негативних Т-клітин (CD4-CD8-)	Збільшення CD5-B-клітин	Нормальні	Аденопатія, спленомегалія, лейкемія, лімфома, дефектний апоптоз лімфоцитів після видалення ІЛ-2	AD	Дефект N-Ras, кодуючого ГТФ білок, що зв’язується з різними сигнальними функціями, активуючі мутації порушують мітохондріальний апоптоз
Аутоімунна поліендокринопатія з кандидозом і ектодермальною дистрофією	Підвищені рівні CD4+- клітин	Нормальні	Нормальні	Аутоімунне захворювання з враженням паращитовидних адреналових і інших ендокринних залоз з кандидозом, гіпоплазією емалі зубів і іншими аномаліями	AR	Дефект A1RE, кодуючого регулятор транскрипції. Необхідний для тимічної толерантності
Синдром імунної дисрегуляції, поліендокринопатії, ентеропатії (IPEX) (X-зчеплений)	Недостатність CD4+ CD25+ FOXP3+- регуляторних Т-клітин	Нормальні	Підвищені рівні IgA і IgE	Аутоімунна діарея, рано виникаючий діабет, тиреоїдит, гемолітична анемія, тромбоцитопенія, екзема	XL	Дефект FOXP3, кодуючий транскрипційний фактор Т-клітин

Таблиця 60. Вроджені дефекти кількості і/чи функцій фагоцитів

		Захворювання	Порушені клітини	Порушені функції	Асоційовані ознаки		Спадковість	Генетичні дефекти/переважальний патогенез
1-3		Тяжка вроджена нейтропенія	Н Н Н	Мієлоїдна диференціровка Мієлоїдна диференціровка Мієлоїдна диференціровка	Підгрупи з мієлодисплазією. В-/Т-лімфопенія. G-CSF-рефрактерна нейтропенія		AD AD AD	ELA2: порушений транспорт аластази. GFI1: репресія еластази. G-CSFR
4		Хвороба Костманна (Kostmann)	Н	Мієлоїдна диференціровка			AR	HAX1: контроль апоптозу
5		Циклічна нейтропенія	Н	?	Коливання числа інших лейкоцитів і тромбоцитів		AD	ELA2: порушення транспорту еластази
6		Х-зчеплена нейтропенія/мієлодисплазія	Н+М	?	Моноцитопенія		XL	WASP: регуляція актинового цитоскелету
7		Дефіцит Р14	Н+Л Меланоцити	Біогенез ендосом	Нейтропенія. Гіпогамаглобулінемія, зниження цитотоксичності CD8, частковий альбінізм, недостатність розвитку		AR	MAPBP1P: ендосомальний адапторний білок 14
8		Дефіцит лейкоцитарної адгезії, тип 1 (ДЛА-1)	Н+М Л+NK	Прилипання Хемотаксис, ендоцитоз, T/NK-цитотоксичність	Уповільнення відділення пуповини, шкірні виразки. Періодонтит, лейкоцитоз		AR	INTGB2: адгезивний білок
9		ДЛА, тип 2	Н+М	Ролінг, хемотаксис	Ознаки ДЛА-1 і група крові hh, затримка розумового розвитку		AR	FUCT1: транспортер ГДФ-глюкози
10		ДЛА, тип 3	Н+М Л+NK	Прилипання	Ознаки ДЛА-1 і кровоточивість		AR	Cal DAG-GEFI: дефектна Rap1- активація інтегринів 1-3-β
11		Дефіцит Rac 2	Н	Прилипання, хемотаксис, продукція О₂-	Погане загоєння ран, лейкоцитоз		AD	Rас2: регуляція актинового цитоскелету
12		Дефіцит β-актину	Н+М	Рухливість	Затримка розумового розвитку, низький зріст		AD	ACTB: цитоплазматичний актин
13		Локалізований ювенільний пародонтит	Н	Хемотаксис, індуцированний формілпептидами	Тільки пародонтит		AR	FPR1: хемокіновий рецептор
14		Синдром Папільона-Лефевра (Papillon-Lefevre)	Н+М	Хемотаксис	Пародонтит, ладонно-підошвенний гіперкератоз		AR	CTSC: активація катепсином С серинових протеаз
15		Дефіцит специфічних гранул	Н	Хемотаксис	Нейтрофіли з дводольним ядром	AR		C/EBPE: мієлоїдний транскрипційний фактор
16		Синдром Швахмана-Даймонда (Shwachman-Diamond)	Н	Хемотаксис	Панцитопенія, недостатність зовнішньої секреції підшлункової залози, хондродисплазія	AR		SBDS
17		Х-зчеплена хронічна гранулематозна хвороба (CGD)	Н+М	Кілінг (недостатність продукції О₂-)	Фенотип Мак-Леода (McLeod)	XL		CYBB: електронтранспортний білок (gp91phox)
18-20		Аутосомна хронічна гранулематозна хвороба (CGD)	Н+М	Кілінг (недостатність продукції О₂-)		AR		CYBA: електронтранспортний білок (p22phox) NCF1: адапторний білок (p47 phox) NCF2: активуючий білок (p67phox)
21		Дефіцит глюкозо-6-фосфат дегідрогенази нейтрофілів	Н+М	Кілінг (недостатність продукції О₂-)	Гемолітична анемія	XL		G-6PD: продукція NADPH
22		Дефіцит β-1-ланцюга рецептору ІЛ-12 і ІЛ-23	Л+NK	Секреція ИНФ-γ	Чутливість до мікобактерій і сальмонел	AR		IL-12Rβ1: β-1-ланцюга рецептору ІЛ-12 і ІЛ-23
23		Дефіцит ІЛ-12р40	М	Секреція ИНФ-γ	Чутливість до мікобактерій і сальмонел	AR		ІЛ-12р40 субодиниця ІЛ-12/ІЛ-23: продукція ІЛ-12/ІЛ-23
24		Дефіцит рецептору 1 до ІНФ-γ	М+Л	Зв’язування і передача сигналу ІНФ-γ	Чутливість до мікобактерій і сальмонел	AR, AD		ІНФ-γR1: зв’язуючи ланцюг ІНФ-γR
	25	Дефіцит рецептору 2 до ІНФ-γ	М+Л	Зв’язування і передача сигналу ІНФ-γ	Чутливість до мікобактерій і сальмонел	AR		C/EBPE: мієлоїдний транскрипційний фактор
	26	Дефіцит STAT1 (дві форми)	М+Л	Сигналізація ІНФ-α/β/γ. Сигналізація ІНФ-γ	Чутливість до мікобактерій і сальмонел і вірусів. Чутливість до мікобактерій і сальмонел	AR AD		STAT1 STAT1

Примітка: Н - нейтрофіли; М - моноцити/макрофаги; Л - лімфоцити; STAT1 - сигнальний трансд’юсер і активатор транскрипції 1.

Таблиця 61. Дефекти вродженого імунітету

Захворювання	Порушені клітини	Функціональні дефекти	Асоційовані ознаки	Спадковість	Генетичні дефекти/переважальний патогенез
Ангідротична ектодермальна дисплазія з імунодефіцитом (EDA-ID)	Лімфоцити і моноцити	NFkB-сигнальний шлях	Ангідротична ектодермальна дисплазія, дефіцит специфічних антитіл (недостатня відповідь на полісахариди), різноманітні інфекції (мікобактеріальні і піогенні)	XR	Мутації NEMO (IKBKG): модулятор активації NFkB
Ангідротична ектодермальна дисплазія з імунодефіцитом (EDA-ID)	Лімфоцити і моноцити	NFkB-сигнальний шлях	Ангідротична ектодермальна дисплазія, дефіцит Т-клітин, різноманітні інфекції	AD	Мутація IKBA, що призводить до порушень активації NFkB
Дефіцит кінази 4, пов’язаної з рецептором ІЛ-1 (IRAK4)	Лімфоцити і моноцити	TIR-IRAK-сигнальний шлях	Бактеріальні інфекції (що викликані піогенами)	AR	Мутація IRAK4: компонент TLR-сигнального шляху
WHIM синдром (бородавки, гіпогамаглобулінемія, інфекції, мієлокахексія)	Гранулоцити і лімфоцити	Посилена відповідь CXCR4 хемокінового рецептору на його ліганд CXCL12 (SDF-1)	Гіпогамаглобулінемія, знижена кількість В-клітин, тяжке зниження кількості нейтрофілів, бородавки, папіломавірусна інфекція	AD	Мутації CXCR4: рецептор для CXCL12
Епідермодисплазія верруциформна	Кератиноцити і лейкоцити	?	інфекції, що викликані вірусом папіломи людини (група Б1), і рак шкіри	AR	Мутації EVER1, EVER2
Енцефаліт, що викликаний вірусом простого герпесу	Резидентні клітини ЦНС, епітеліальні клітини і лейкоцити	UNC-93B-залежна індукція ІНФ-α/β/γ	Енцефаліт і менінгіт, що викликані вірусом простого герпесу 1 типу	AR	Мутації ГТС93І1
Енцефаліт, що викликаний вірусом простого герпесу	Резидентні клітини ЦНС, епітеліальні клітини, дендритні клітини, цитотоксичні лімфоцити	ТLR3-залежна індукція ІНФ-α/β/γ	Енцефаліт і менінгіт, , що викликані вірусом простого герпесу 1 типу	AD	Мутації TLR3

Примітка: NFkB - ядерний фактор каппа В; TIR - Toll і інтерлейкін-1-рецептор; TLR - Toll-подібний рецептор.

Таблиця 62. Аутозапальні захворювання

Захворювання	Порушені клітини	Функціональні дефекти	Асоційовані ознаки	Спадковість	Генетичні дефекти
Сімейна середземноморна лихоманка	Зрілі гранулоцити, цитокінактивоані моноцити	Знижена продукція піріну допускає ASC-індуцірованний процесінг ІЛ-1 і запалення, що супроводжується субклінічним серозним порушенням; знижений апоптоз макрофагів	Лихоманка, що повторюється, серозит, запальна відповідь на колхіцин. Схильність до васкуліту і запальних захворювань кишечнику	AR	Мутації MEFV
Періодичний синдром, асоційований з ФНО-рецептором (TRAPS)	Поліморфноядерні клітини, моноцити	Мутації 55-кД ФНО рецептору, що призводять до затримки рецептору всередині клітини, чи зменшення розчинного цитокінового рецептору, що зв’язує ФНО	Лихоманка, що повторюється, серозит, сип, запалення очей чи суглобів	AD	Мутації TN-FRSF1A
Синдром гіпер-IgD		Дефіцит мевалонат-кінази, що призводить до порушення синтезу холестерину; патогенез захворювання не вияснений	Періодична лихоманка і лейкоцитоз з високим рівнем IgD	AR	Мутації MVK
Синдром Макл-Веллса (Muckle-Wells)*	Поліморфноядерні клітини, моноцити	Дефект кріопіріну, що приймає участь в апоптозі, NFkBсигналізації і процесінгу ІЛ-1	Уртикарія, сенсоро-нейтральна втрата слуху, амілоїдоз. Відповідає на ІЛ-ІР/агоніст (анакінра)	AD	Мутації CIAS1 (так званого PYPAF1 і NALP3)
Сімейний холодовий аутозапальний синдром*	Поліморфноядерні клітини, хондроцити	Див. вище	Уртикарія, що не зудить, артрит, озноби, лихоманка і лейкоцитоз після впливу холоду. Відповідає на ІЛ-1Р/агоніст (анакі нра)	AD	Мутації CIAS1
Неонатальне мультисистемне запальне захворювання (NOMID) чи хронічний малюковий неврологічний шкірний і артікулярний синдром (CINCA)*	Поліморфноядерні клітини, хондроцити	Див. вище	Неонатальний сип, хронічний менінгіт, артропатія з лихоманкою і запальна відповідь на ІЛ-1Р/агоніст (анакінра)	AD	Мутації CIAS1
Синдром піогенного стерильного артриту, гангренозної піодермії, вугрів (РАРА)	Гемопоетичні тканини, активовані Т-клітини	Порушення реорганізації актину, що призводить до порушення фізіологічної сигналізації під час запальної відповіді	Деструктивний артрит, запальний шкірний сип, міозит	AD	Мутації PSTP1P1 (так званого C2BP1)
Синдром Блау (Blau)	Моноцити	Мутації в нуклеотид-зв’язуючій ділянці CARD 15, можливо порушують взаємодію з ліпополісахаридами і NFkB-сигналізацію	Увеїти, гранулематозні синовіїти, камптодактилія, сип, краніальна нейропатія, у 30% пацієнтів - хвороба Крона	AD	Мутації NOD2 (так званого CARD15)
Хронічний рецидивуючий мультифокальний остеомієліт і вроджена дисеритро-поетична анемія (синдром Мейджида (Majeed)	Нейтрофіли, клітини кісткового мозку	Не визначені	Хронічний рецидивуючий мультифокальний остеомієліт, анемія, що потребує трансфузії, шкірні запальні порушення	AR	Мутації LPIN2

Примітка: *всі три синдроми пов’язані з схожими мутаціями CIAS1, фенотип захворювання у різних пацієнтів, залежить від модифікуючих ефектів інших генів чи факторів середовища.

ASC - апоптоз-асоційований білок з каспазо-зв’язуючим доменом; CARD - каспазо-зв’язуючий домен; CD2BP1 - CD2 зв’язуючий білок 1; PSTPIP1 - пропін/серин/треонін фосфатаза-взаємодіючий білок 1; CIAS1 - холод-індукоований аутозапальний синдром 1.

Синдром гіперімуноглобулінемії Е (синдром Джоба)

Специфічний дефект. Знижена продукція гама-інтерферону Т-хелперами 1-го типу. Підвищена продукція IgE >1000 МО/мл за наявності в анамнезі дерматиту і повторних глибоких гнійних інфекцій з «холодним» перебігом; вивільняється гістамін, який порушує хемотаксис нейтрофілів.

Клінічні особливості. Характеризується рецидивуючими, так званими холодними абсцесами шкіри і підшкірної клітковини, лімфовузлів, повторними гнійними отитами з холодним перебігом, хронічною екземою. Абсцеси отримали назву «холодних» через відсутність нормальної запальної реакції. Особливу небезпеку представляють важкі епізоди гострих пневмоній, у т.ч. деструктивних (у 50%) з виходом у пневмоцеле (у 50%), абсцеси печінки. Характерними соматичними ознаками є атиповий «атопічний дерматит», диспластичні риси обличчя, спонтанні переломи трубчастих кісток (табл. 51).

При імунологічному дослідженні виявляються порушення хемотаксису нейтрофілів при збереженні їх поглинальної і перетравлюючої активності. При цьому рівень сироваткового IgE різко підвищений (>1000 МО/мл), що може супроводжуватися еозінофілією. За сучасними даними, один з головних дефектів при цій патології полягає у тому, що Т-хелпери 1-го типу не можуть продукувати гама-інтерферон. Це призводить до підвищення функції Т-хелперів 2-го типу і гіперпродукції IgE. Останній викликає вивільнення гістаміну, який блокує розвиток запалення; крім того гістамін блокує розвиток хемотаксису нейтрофілів, що є ще однією характерною ознакою синдрому Джоба.

Лікування симптоматичне, антибактеріальне. Хворі з синдромом Джоба вимагають постійної (довічною) антибактеріальної терапії, необхідної навіть у період ремісії інфекційних проявів, у поєднанні з антимікотичними антибіотиками у віковому дозуванні.

Для лікування атопічного дерматиту застосовуються стероїдні мазі та креми (гідрокортизон, целестодерм, бетновейт, адвантан, елоком, синалар та ін.).

Хронічна гранулематозна хвороба (ХГХ)

(Шифр МКХ-10 D 89.8)

ХГХ - первинний імунодефіцит фагоцитарної ланки, що характеризується спадковим порушенням бактерицидної функції нейтрофілів, в основі якого лежить нездатність останніх виробляти активні форми кисню, необхідні для кисень-залежного кілінга фагоцитованих мікроорганізмів.

При хронічній гранулематозній хворобі відбувається порушення функції НАДФ-оксидазної системи фагоцитів, яке приводить до незавершеного фагоцитозу з утворенням гранулем.

Переважаючий тип успадкування - Х-зчеплений (80% хворих - чоловічої статі), проте існує також аутосомно-рецесивна форма захворювання.

Клінічні прояви: хвороба, зазвичай, починається у ранньому дитинстві, але зрідка її прояв затримується до підліткового віку. Спостерігаються гнійні інфекції шкіри, підшкірної жирової клітковини, лімфатичних вузлів, деструктивні пневмонії, остеомієліт, абсцеси печінки. Характерні рецидивуючі інфекції, обумовлені мікроорганізмами, що виробляють каталазу (Staphylococcusaureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas). Спостерігаються різні види грибкової інфекції з роду Aspergillus, що викликають пневмонії або дисеміновані інфекції, і Candida, що вражає переважно слизові оболонки і м'які тканини. Клінічна картина включає затримку фізичного розвитку, BCG-ит. Спостерігається також риніт, дерматит, проноси, періанальні абсцеси, стоматит, остеомієліт, абсцеси мозку, порушення прохідності шлунково-кишкового і сечостатевого трактів (утворення гранулем).

Імунологічні дослідження: тести хемілюмінесценції та НСТ з гранулоцитами. Зміни гемограми, що вказують на хронічні інфекції (табл. 50, 51).

При імунологічному дослідженні у НСТ-тесті виявляються порушення кисень-залежного метаболізму нейтрофілів. Функція В- і Т-клітин, а також рівень комплементу залишаються у межах норми (табл. 56).

Медикаментозна терапія. Хворі з ХГХ вимагають постійної (довічної) антибактеріальної терапії, необхідної навіть у період ремісії інфекційних проявів. Хворим постійно призначають триметопрім-сульфаметоксазол (септрин, бактрім, орипрім), завдяки його властивості проникати через клітинну мембрану і підсилювати бактерицидну активність фагоцитів, або чергування пероральних антибіотиків широкого спектру дії (цефалоспоринів, напівсинтетичних пеніцилінів, оксихінолонів та ін.) у поєднанні з антимікотиками. Протигрибкова терапія: при інфекції грибами роду Aspergillus - Амфотерицин В (фунгізон) Імг/кг/добу, 6 місяців; при інфекції грибами роду Candida - ітраконазол (орунгал) у віковому дозуванні. При виникненні інфекційних ускладнень хворі, як правило, потребують парентеральної протимікробної терапії, інтенсивність якої може досягати багатомісячного застосування одночасно 2-3 препаратами (при абсцесах легенів і внутрішніх органів). Нерідким інфекційним ускладненням є грибкові ураження легенів, внутрішніх органів, у цьому випадку застосовується парентеральна протигрибкова терапія. Місцеві антисептики (діамантовий зелений, хлоргексидин) - за показаннями.

Як приклад імунної відповіді первинному імунодефіциті фагоцитарної ланки приводимо історію хвороби хворої С., 19 років, що страждає на вроджений імунодефіцит системи фагоцитів: хронічну гранульоматозну хворобу, та находилася на спостереженні у міському дитячому імунологічному центрі.

Хвора С., 19 років, з дитячого віку часто хворіє на пневмонії, пієлонефрит, цистит, спостерігався рецидивуючий хронічний фурункульоз, гнійний лімфаденіт. При огляді під шкірою тулуба і кінцівок є інфільтрати (гранулеми) розмірами 1х1,5 см. Оперована з приводу абсцесу правої сідничної ділянки, є дисбактеріоз III ступеня. Поставлений діагноз: хронічна гранулематозна хвороба.

На імунограмі хворої С., 19 років (табл. 63), виявляється нейтрофільний лейкоцитоз, нормальна кількість і співвідношення T- і В-лімфоцитів, концентрація імуноглобулінів у межах норми, незначне збільшення рівня IgM, різке зниження НСТ-тесту, включаючи і його резерв, що свідчить про значне порушення активності фагоцитів.

Лікування:

1) ронколейкін 500 тис. МО п/ш 1 раз на 3 доби, 5 ін’єкцій;

2) інтерферон гама по 1 млн. МО в/м 3 рази на тиждень, тривалий час;

3) ко-тримазол (Бактрим) 1 пігулка містить триметоприма 80 мг, сульфаметоксазолу 400 мг (дитячий - 20/100 мг відповідно); по 1 таб. 1-2 рази на день кожного дня, тривалий час;

4) ітраконазол 100 мг через день, тривалий час;

5) генна терапія - в/в інфузія стовбурових клітин з нормальним геном gp91phox хворому.

Протипоказана робота з садовим вапняком (листя, вітки та кора дерев, які містять спори грибів).

Таблиця 63. Імунограма хворої С., 19 років

Показник		Результат		Норма
Гемоглобін		130		Ж - 115 - 145, М - 132 - 164 г/л
Еритроцити		3,8		Ж - 3,7 - 4 ,7, М - 4,0 - 5,1х1012 /л
Тромбоцити		240		150 - 320х109/л
ШОЕ		24		2 - 15 мм /год.
Лейкоцити		15		4 - 9х109 /л
Нейтр.	Пал.\яд.	Сегм.\яд.	Еоз.	Баз.	Мон.	Лімф.	БГЛ	Плаз.
43 - 71 %	1 - 4 %		0,5 - 5%	0 - 1%	3 - 9%	25 - 37%	1-5%	0 - 1%
2000-6500	80-400		80-370	20-80	90-720	1600-3000	80-500	20-80
69	6	58	2	1	5	23	1
10350	900	9450	300	150	750	3450	150
Імунологічні показники		Результат	Норма	Імунологічні показники			Результат	Норма
Імунологічні показники		Результат	(Од СІ)	Імунологічні показники			Результат	(Од СІ)
Т-лімф.	%	62	50 - 80	Ig G			15,0	8,0-18,0
CD-3	Абс. число	2139	1000-2200	Ig G				г\л
Т- хелп.	%	35	33-46	Ig M			2,2	0,2-2,0 г\л
CD-4	Абс. число	1207	309-1571	Ig M
Т-супрес.	%	25	17-30	Ig A			2,8	0,3-3,0 г\л
CD-8	Абс. число	862	282-999	Ig A
ІРІ	CD-4/CD-8	1,4	1,4-2,0	ЦІК			55	30 - 50 Од.
				ЦІК				опт. щільн.
NK-клітини CD-16	%	21	12 - 23	Поглинальна		ФЧ	35	60 - 80%
NK-клітини CD-16	Абс. число	724	72-543	активність		ФІ	0,9	1,5 - 3,5
В-лімф.	%	18	17-31	НСТ-тест		спон.	2	до 10%
CD-22	Абс. число	621	109-532			Інд.	6	_-
РБТЛ	спон.	_-	до 10%			рез.	4	^h16%
	інд.	10	50-70%	Комплемент		СН-50	50	30 - 60
								гем. Од/мл

Дефіцит експресії молекул адгезії

Специфічний дефект. Порушення адгезії і хемотаксису фагоцитів у результаті зниження експресії бета-субодиниці (95 KD) молекул адгезії LFA- 1, р150, 95.

Локалізація дефекту в хромосомі: 21q 22.3.

Порушення експресії молекул адгезії може бути як генетично обумовленим, так і набутим, зокрема зв'язаним із застосуванням таких препаратів, як саліцилати, етанол, адреналін, кортикостероїди. Порушення експресії молекул адгезії може також спостерігатися у хворих на цукровий діабет, міотонічну дистрофію, при обширних опіках, у новонароджених.

Клініко-лабораторні дані: 1) рецидивуючі шкірні абсцеси; 2) ураження шлунку і кишок; 3) пневмонія; 4) целюліт; 5) лейкоцитоз (15-20 х106 в 1 л); 6) відсутність гною; 7) широкий спектр причинних мікроорганізмів (табл. 50, 51).

Лікування: антибактеріальне, симптоматичне.

У таблиці 64 наведені основні молекули адгезії, порушення експресії, які можуть бути причиною рецидивуючих інфекційних захворювань.

Таблиця 64. Молекули адгезії на поверхні фагоцитуючих клітин, що беруть участь у реалізації їх функцій

Молекули адгезії	Клітини, що експресують молекули	Функції, в якій беруть участь молекули
LFA-1	Нейтрофіли, моноцити, лімфоцити	Прикріплення до ендотеліальних клітин (хемотаксис, адгезія)
Мо-1	Великі гранулярні лімфоцити	Зв’язування з C3bi(CR3) (адгезія, зв’язування комплементу)
Р150,95	Моноцити, нейтрофіли, В-клітини	Зв’язування з C3d(CR2) (зв’язування комплементу)
CR1	Моноцити, нейтрофіли	Зв’язування з C3b(CR1) (зв’язування комплементу)

Дефіцит компонентів системи комплементу

Первинний дефіцит компонентів системи комплементу зустрічається рідше, ніж інші первинні імунодефіцити: частота їх складає всього 1% загальної кількості первинних імунодефіцитів.

Генетичні дефекти описані для більшості компонентів комплементу - Clq, Clr, Cls, С2, С4, С3, С5, С6, С7, С8 і С9. Всі вони успадковуються за аутосомно-рецесивним типом; гетерозиготи можуть бути виявлені при лабораторному обстеженні: у них рівень дефектного білка комплементу знижений наполовину в порівнянні з нормою. Найбільш часто у людській популяції виявляється дефіцит С2: приблизно один з 100 осіб є гетерозиготним за дефектом цього білка (табл. 65, 66).

Найчастішим клінічним симптомом, що асоціюється з дефектами ранніх компонентів комплементу (С1, С2, С4), є імунокомплексні захворювання. Тоді як природжені дефекти пізніх компонентів комплементу (від С5 до С8) асоціюються з рецидивуючою гонококовою інфекцією. Дефіцит С3 клінічно виявляється рецидивуючою піогенною інфекцією. Таким чином, знайдені клініко-імунологічні асоціації підтверджують важливість системи комплементу: 1) в елімінації і/або солюбілізації (руйнуванні) імунних комплексів; 2) в антибактеріальному захисті; 3) у механізмах опсонізації.

У клінічному плані важливими є також природжені дефекти інгібіторів системи комплементу: С1-інгібітора й С3b-інактиватора (фактора I).

Дефіцит С1-інгібітора клінічно проявляється спадковим ангіоневротичним набряком. Успадковується по аутосомно-домінантному типу. Такі хворі схильні до рецидивуючих атак набряків шкірних покровів та слизових оболонок, які можуть локалізуватися у будь-якій частині тіла. У таблиці 66 наведені клінічні прояви, пов'язані з дефіцитом різних компонентів комплементу.

Таблиця 65. Дефіцити комплементу

	Захворювання	Функціональні дефекти	Асоційовані ознаки	Спадковість	Генетичні дефекти
	dq-дефіцит	Відсутність С-гемолітичної активності Дефектний МАК*: ✵ слабка розчинність імунних комплексів; ✵ слабке очищення від апоптотичних клітин	СЧВ-подібний синдром, ревматоїдні захворювання, інфекції	AR	Clq
	dr-дефіцит	Відсутність С-гемолітичної активності Дефектний МАК*: ✵ слабка нерозчинність імунних комплексів	СЧВ-подібний синдром, ревматоїдні захворювання, інфекції	AR	Clr*
	ds-дефіцит	Відсутність С-гемолітичної активності	СЧВ-подібний синдром, множинні аутоімунні захворювання	AR	Cls*
	C4-дефіцит	Відсутність С-гемолітичної активності Дефектний МАК*: ✵ слабка нерозчинність імунних комплексів; ✵ порушена гуморальна імунна відповідь	СЧВ-подібний синдром, ревматоїдні захворювання, інфекції	AR	С4А#
	С2-дефіцит**	Відсутність С-гемолітичної активності Дефектний МАК*: ✵ слабка нерозчинність імунних комплексів	СЧВ-подібний синдром, васкуліти, поліміозити, піогенні інфекції	AR	С2**
	С3-дефіцит	Відсутність С-гемолітичної активності Дефектний МАК: ✵ порушена бактерицидна активність; ✵ порушена гуморальна імунна відповідь	Рецидивуючі піогенні інфекції	AR	С3
	С5-дефіцит	Відсутність С-гемолітичної активності Дефектний МАК: ✵ порушена бактерицидна активність	Інфекції, викликані нейсеріями, СЧВ	AR	С5
	С6-дефіцит	Відсутність С-гемолітичної активності Дефектний МАК: ✵ порушена бактерицидна активність	Інфекції, викликані нейсеріями, СЧВ	AR	С6
	С7-дефицит	Відсутність С-гемолітичної активності Дефектний МАК: ✵ порушена бактерицидна активність	Інфекції, викликані нейсеріями, СЧВ, васкуліт	AR	С7
	С8а-дефицит***	Відсутність С-гемолітичної активності Дефектний МАК: ✵ порушена бактерицидна активність	Інфекції, викликані нейсеріями, СЧВ	AR	С8б
	C8b	Відсутність С-гемолітичної активності Дефектний МАК: ✵ порушена бактерицидна активність	Інфекції, викликані нейсеріями, СЧВ	AR	С8в
С9-дефіцит		Відсутність С-гемолітичної активності Дефектний МАК: ✵ порушена бактерицидна активність	Інфекції, викликані нейсеріями****	AR	С9
Дефіцит СІ-інгібітора		Спонтанна активація комплементу з вживанням С4/С2 Спонтанна активація контактної системи з утворенням брадикініну з високомолекулярного кініногену	Вроджений ангіоневротичний набряк	AD	С1-інгібітор
Дефіцит фактора I		Спонтанна активація альтернативного шляху з вживанням С3	Рецидивуючі піогенні інфекції, гломерулонефрит, гемолітико-уремічний синдром	AR	Фактору I
Дефіцит фактора Н		Спонтанна активація альтернативного шляху з вживанням С3	Гемолітико-уремічний синдром, мембрано-проліферативний гломерулонефрит	AR	Фактору Н
Дефіцит фактора D		Відсутність гемолітичної активності при активації альтернативного шляху	Інфекції, викликані нейсеріями	AR	Фактору D
Дефіцит пропердину		Відсутність гемолітичної активності при активації альтернативного шляху	Інфекції, викликані нейсеріями	XL	Пропердину
Дефіцит білка, що зв’язує манозу (МВР)*****		Порушене розпізнавання манози Порушена гемолітична активність в лектиновому шляху	Піогені інфекції з низькою пенетрантністью, в основному безсимптомно	AR	МВР*****
Дефіцит MASP2******		Відсутність гемолітичної активності в лектиновому шляху	СЧВ-синдром, піогенні інфекції	AR	MASP2
Дефіцит рецептору комплементу 3 (CR3)		Дивись в табл. 66 LAD1		AR	INTGB2
Дефіцит мембранного кофакторного білка (CD46)		Інгібітор альтернативного шляху активації комплементу, знижено зв’язування С3b	Гломерулонефрит, атипічний гемолітико-уремічний синдром	AD	MCP
Дефіцит інгібітора мембраноатакуючого комплексу (CD59)		Еритроцити високо чутливі до комплементопосередкованому лізісу	Гемолітична анемія, тромбози	AR	CD59
Пароксизмальна нічна гемоглобінурія		Комплементопосередкованому гемоліз	Рецидивуючий гемоліз	Набута Х-зчеплена мутація	PIGA

Примітка: *Сlr- і Cls-гени розміщені в 9,5 кб один від одного, тому Сlr-дефіцитні особи часто мають дефіцит Cls.

#Генна дуплікація може призводити до двох активних С4А-генів, розміщених всередині 10 кб. С4-дефіцит потребує порушень в обох генах, зазвичай це результат делеції. **Тип 1 С2-дефіциту нерівномірно зв’язаний з HLA-A25, B18, -DR2 і комплотипом SO42 (повільний варіант фактору В, відсутність С2, типу 4 С4А, типу 2 С4В) і зазвичай зустрічається у білих (кавказоїдів) (1 на 10000). Є результатом 28 бп делеції, що призводить до незрілого стоп кодону в гені С2; С2 мРНК не продуцірується. Тип 2 дефіциту С2 дуже рідко і включає заміну амінокислот, що призводить до блокади секреції С2. ***Дефіцит С8-α завжди пов’язаний з дефіцитом С8*-γ. Ген, кодуючий С8-γ, картирований на хромосомі 9 і є нормальним. С8-γ ковалентно зв’язаний з С8-α. ****Асоціація слабша, ніж з С5, С6, С7 і С8 дефіцитами. С9 зустрічається 1 на 1000 японців. *****Популяційне дослідження не виявило суттєвого росту частоти інфекції у МВР-дефіцитних дорослих. ******Одиничний пацієнт.

Таблиця 66. Клінічні прояви, пов'язані з дефіцитом різних компонентів комплементу

Компоненти комплементу	Клінічні прояви
Сl-інгібітор	Спадковий ангіоневротичний набряк
Clq	Висока частота імунокомплексної патології (системний червоний вовчак, гломерунефрит)
Clr	Ті ж
С2	»
С4	»
С3	Рецидивуюча піогенна інфекція
С5	Рецидивуюча гонококова (нейсеріальна) інфекція, висока частота системного червоного вовчаку
С6	Рецидивуюча гонококова інфекція
С7	Ті ж
С8	»
С9	Перебігає асимптоматично
Чинник I (С3b-інактивагор)	Рецидивуюча піогенна інфекція
Фактор Н	Ті ж
Пропердін	Рецидивуюча гонококова інфекція

Спадковий ангіоневротичний набряк. Одним з клінічних прикладів первинного дефекту в системі комплементу є спадковий ангіоневротичний набряк, обумовлений недостатністю інгібітору першого компоненту комплементу — С1-інгібітору (С1-ІНГ). Це порівняно рідкісне захворювання, що успадковується за аутосомно-домінантним типом. Уперше клінічно було описане у 1888 р. В. Ослером, який звернув увагу на те, що члени однієї американської сім'ї протягом п'яти поколінь страждали від набряків, що з'являлися епізодично і рано чи пізно призводили до смерті.

Основним клінічним симптомом захворювання є рецидивуючий набряк шкіри і слизових оболонок без ознак запалення. Найчастіша локалізація набряку: 1) кінцівки; 2) обличчя; 3) слизова оболонка: а) шлунок і кишки; б) їлоіка (зів); в) гортань.

Клінічні особливості спадкової форми ангіоневротичного набряку, що відрізняють його від алергічної форми такого набряку: 1) обмеженість за площею; 2) щільна консистенція; 3) біле забарвлення; 4) відносна безболісність при локалізації у шкірі; біль, нудота і діарея при набряку слизової оболонки шлунку і кишок; 5) відсутність сверблячки; 6) рідкісна наявність макуло-папульозного і ерітематозного висипу, що не зудить; 7) відсутність асоціації з кропив'янкою.

Набряк слизової оболонки кишок може бути причиною непрохідності, а набряк слизової оболонки верхніх дихальних шляхів - привести до асфіксії.

До чинників, що провокують розвиток набряку, відносяться: 1) травма: а) маніпуляції із зубами; б) тонзилектомія; в) ендотрахеальні маніпуляції; г) випадкова травма; 2) фізичне перенапруження; 3) менструація; 4) вагітність; 5) емоційний шок; 6) тривога, стрес. У 1/3 випадків причинні чинники розвитку набряку не встановлені. Досить часто хворі вказують на те, що за кілька годин до розвитку набряку в цьому місці вони відчувають колення або відчуття стиснення.

Тривалість ангіоневротичного набряку, як правило, 24-72 години. Цю ознаку також можна використовувати для диференційної діагностики з алергічним ангіоневротичним набряком, для якого характерне більш швидке зникнення.

Частота нападів набряку в різних хворих варіює. Деякі хворі не мають набряків протягом декількох років, але вслід за цим можуть переносити його неодноразово протягом короткого часу. В інших набряки розвиваються постійно. Цікаво, що в останні два триместри вагітності і під час пологів ангіоневротичний набряк не розвивається. Цьому поки немає точного пояснення.

Патофізіологічні форми захворювання. В основі ангіоневротичного набряку лежить вроджена недостатність інгібітору, активованого першого компоненту комплементу - С1-ІНГ. Існує дві патофізіологічні форми недостатності С1-ІНГ. При першій формі, яка спостерігається у більшості хворих (85-90%), відмічається істинна недостатність кількості С1-ІНГ, проте функція його збережена. Ця патофізіологічна форма захворювання отримала назву істинного спадкового ангіоневротичного набряку.

Інша форма характеризується тим, що у хворих (10-15%) кількість С1-ІНГ нормальна, а у деяких випадках навіть підвищена, але функція його різко знижена. Така патофізіологічна форма отримала назву варіантного спадкового ангіоневротичного набряку. Обидві форми є спадковими, а хворі по цій ознаці - гетерозиготи.

Механізм спадкового ангіоневротичного набряку. Відомо, що критичний рівень плазмового С1-ІНГ, при якому зберігається його нормальна пригнічуюча активність, дорівнює приблизно 30% вмісту в здорової людини. Відомо також, що функціонально С1-ІНГ бере участь у процесах згортання крові і фібринолізу, в утворенні кінінів і в контролі активації системи комплементу. Таке широке споживання С1-ІНГ час від часу створює умови, коли його концентрація падає нижче за критичний рівень, внаслідок чого розвиваються клінічні ознаки ангіоневротичного набряку. Наприклад, при травмі, яка є частою причиною набряку, активується фактор Хагемана. Цей фактор у свою чергу активує плазмін, який є активатором першого компоненту комплементу - С1. За відсутності у периферичній крові достатньої кількості нормально функціонуючого С1-ІНГ розпочинається активація системи комплементу, перш за все, С4 і С2, з подальшим розвитком набряку. У теперішній час вважається, що конкретним причинним фактором розвитку набряку є брадикінін, один з представників кінінів. утворення яких індукується після активації другого компоненту комплементу - С2.

Слід враховувати, що окрім вродженого ангіоневротичного набряку, існує придбаний ангіоневротичний набряк, який характеризується пізнім початком і зниженою кількістю С1-ІНГ при збереженні його функції. Зниження кількості С1-ІНГ обумовлено або різними захворюваннями, або розвитком автоантитіл проти С1-ІНГ.

Лабораторні дослідження. Загальний аналіз крові (при відхиленні від нормальних величин дослідження повторювати 1 раз на 10 днів).

Дослідження вмісту СІ-інгибітора і С2-, С4-компонентів комплементу. Група крові, резус-чинник.

Біохімічний аналіз крові (загальний білок, білірубін загальний і прямий, АЛТ, ACT).

Контроль згортаючої системи крові 1 раз на 10 днів (для хворих, що приймають епсилон-амінокапронову кислоту або транексамову кислоту).

Для лабораторної діагностики ангіоневротичного набряку і диференціальної діагностики різних його форм визначають кількість С1-ІНГ, С4, С2, С3 і С1 (табл. 67).

Таблиця 67. Диференційна діагностика ангіоневротичного набряку за лабораторними показниками

Компоненти комплементу	Рівень компонентів комплементу при різних формах ангіоневротичного набряку
Компоненти комплементу	істинна	варіантна	набута
С1-ІНГ	N 30% норми; активність нормальна	Нормальний або вищий за норму; активність порушена	N 30% норми; активність нормальна
С4-С2	Знижений	Знижений	Знижений
С3	Нормальний	Нормальний	Нормальний
С1	Нормальний	Нормальний	Знижений

Окрім описаного нами вродженого ангіоневротичного набряку з його двома патофізіологічними формами (істинний і варіантний) і набутого, існує також алергічний ангіоневротичний набряк, про який йтиметься нижче.

Лікування і профілактика спадкового ангіоневротичного набряку. Рекомендації по зміні способу життя: протипоказані заняття, зокрема трудова діяльність, що пов’язані з небезпекою травматизації, фізичним зусиллям, механічним тиском.

I. Лікування при гострій атаці: свіжа або свіжозаморожена нативна плазма вводиться в дозі не менше 250-300 мл одномоментно, або 5% р-р s-амінокапронової кислоти (s-АКК) в/в краплинно по 100-200 мл, потім по 100 мл краплинно кожні 4 год., або 4 г/доб. всередину до повного припинення загострення. Замість s-АКК можна застосовувати транексамову кислоту 1-1,5 г всередину 2-3 рази на добу.

При набряку у ділянці обличчя і шиї внутрішньовенно вводять нативну плазму в кількості 250-300 мл, s-АКК 200-300 мл 5% розчину, лазикс 40 - 80 мг, дексазон 8 - 12 мг. При розвитку набряку гортані: інгаляційно 0,1% розчин адреналіну, 5% розчин ефедрину, бета-адреностимулятори. Розвиток набряку гортані вимагає госпіталізації хворого в відділення інтенсивної терапії чи ургентне ЛОР-відділення.

Розвиток абдомінального синдрому вимагає консультації хірурга.

II. Ситуаційна профілактика - у хворих з нечастими нападами ангіоневротичного набряку, які не загрожують життю (як правило, перед різного роду хірургічними втручаннями): свіжозаморожена плазма; є- амінокапронова кислота; транексамінова кислота (небезпека тромботичних ускладнень); оксиметалон - 2,5 - 5,0 мг на день, 7 днів; даназол - 200 мг 3 рази на день, 7 днів.

III. Перманентна профілактика. Хворим призначають доназол (данол) в початковій дозі 600 мг на добу. Після досягнення клінічної ремісії хворий приймає 200 мг препарату на добу постійно. Замість дона- золу можливе застосування метилтестостерону 0,01 г на добу. Після досягнення клінічної ремісії доза зменшується до 0,005-0,0075 г на добу.

Хворим із спадковим ангіоневротичним набряком при протипоказаннях до прийому доназолу і метилтестостерону рекомендований прийом є-АКК 4 - 12 г на добу per os або транексамової кислоти 1-1,5 г на добу під контролем згортаючої системи крові.

Перед оперативним втручанням показано введення внутрішньовенно краплинно-нативної плазми у кількості 250-300 мл, ε-АКК 200 мл 5% розчину, дексазону 8-12 мг (преднізолон 90-120 мг).

Хворі підлягають постійному диспансерному спостереженню з метою контролю медикаментозного лікування, проведення профілактичних заходів перед оперативними втручаннями, екстракціями зубів, ендоскопічними методами дослідження тощо, контролю згортаючої системи крові у хворих, які приймають ε-АКК або транексамову кислоту.

В даний час існує єдиний ефективний препарат для профілактики загострення і підтримки стійкої ремісії спадкового ангіоневротичного набряку - доназол (данол), який призначають в початковій добовій дозі 600 мг. Після досягнення клінічної ремісії доза препарату знижується до 200 мг препарату на добу постійно.

Як приклад імунної відповіді при спадковому дефіциті С1-інгібітору комплемента приводимо історію хвороби хворого П., 20 років (табл. 68), що страждає на спадковий дефіцит С1-інгібітору комплемента (спадковий ангіоневротичний набряк), та находилася на спостереженні у міському дитячому імунологічному центрі.

Хворий П., 20 років, скаржиться на появу в дитячому віці набряків в ділянці обличчя, язика, губ, що рецидивують протягом життя. При огляді виявляються локальні набряки шкіри і підшкірної клітковини верхньої та нижньої губи, язика. Подібні набряки спостерігаються у батька та у бабки хворого за батьківською лінією.

Діагноз: спадковий дефіцит С1-інгібітору комплемента (спадковий ангіо-невротичний набряк в області губ, язика).

Таблиця 68. Імунограма хворого П., 20 років

Показник		Результат		Норма
Гемоглобін		140		Ж - 115 - 145, М - 132 - 164 г/л
Еритроцити		4,8		Ж - 3,7 - 4 ,7, М - 4,0 - 5,1x1012 /л
Тромбоцити		280		150 - 320x109/л
ШОЕ		14		2 - 15 мм /год.
Лейкоцити		73		4 - 9x109 /л
Нейтр.	Пал.\яд.	Сегм.\яд.	Еоз.	Баз.	Мон.	Лімф.	БГЛ	Плаз.
43 - 71 %	1 - 4 %		0,5 - 5%	0 - 1%	3 - 9%	25 - 37%	1-5%	0 - 1%
2000-6500	80-400		80-370	20-80	90-720	1600-3000	80-500	20-80
67	1	66	4	1	3	33	0	0
4890	70	4820	290	70	220	2410
Імунологічні показники		Результат	Норма	Імунологічні показники			Результат	Норма
Імунологічні показники		Результат	(Од СІ)	Імунологічні показники			Результат	(Од СІ)
Т-лімф.	%	65	50 - 80	Ig G			15,5	8,0-18,0
CD-3	Абс. число	1566	1000-2200	Ig G				г\л
Т-хелп.	%	39	33-46	Ig M			1,62	0,2-2,0 г\л
CD-4	Абс. число	939	309-1571	Ig M
Т-супрес.	%	23	17-30	Ig A			2,7	0,3-3,0 г\л
CD-8	Абс. число	554	282-999	Ig A
ІРІ	CD-4/CD-8	1,69	1,4-2,0	ЦІК			26	30 - 50 Од.
				ЦІК				опт. щільн.
NK-клітини CD-16	%	19	12 - 23	Поглинальна		ФЧ	78	60 - 80%
NK-клітини CD-16	Абс. число	458	72-543	активність		ФІ	4,5	1,5 - 3,5
В-лімф.	%	12	17-31	НСТ-тест		спон.	10	до 10%
CD-22	Абс. число	390	109-532			Інд.	24	_-
РБТЛ	спон.	9	до 10%			рез.	14	^h6%
	інд.	40	50-70%	Комплемент		СН-50	6	30 - 60
								гем. Од/мл

Заключення імунограми: первинний імунодефіцит з недостатністю системи комплементу (активність С1-інгібітору комплементу знижена).

Діагноз: спадковий ангіоневротичний набряк в області губ, язика. Первинний імунодефіцит з недостатністю системи комплементу (активність С1-інгібітору комплементу знижена).

Лікування: є-амінокапронова кислота 100 мл 5% р-р в/в краплинно кожні 6 год., потім по 1 г 4 рази на день всередину до повного припинення загострення; фуросемід 60 мг в/в через день.

Фізіологічний імунодефіцит раннього дитинства

Встановлено, що недостатність харчування матері у період внутрі- шньоутробного розвитку плоду призводить до порушення розвитку імунної системи (перш за все, це відображується на розмірах і функціях тимусу), що після народження і в зрілому віці може бути причиною негативних наслідків для людини.

У період розвитку плоду понад 22 тижні гестації під впливом харчових алергенів матері у ембріона може розвинутися сенсибілізація, здатна у майбутньому виявитися атопічними реакціями на цей конкретний алерген.

У період раннього постнатального дозрівання імунна система дитини знаходиться під добродійним впливом грудного молока, яке містить, окрім необхідних живильних речовин, різні гормони, що контролюють правильний розвиток імунної системи новонародженого. До них відноситься, зокрема, пролактин. На багатьох імунокомпетентних клітинах плоду є рецептор до пролактину, що відноситься до сімейства рецепторів до ІЛ-2. Дія пролактину на клітини, що мають рецептор до пролактину, посилює функцію ЕК-клітин, залежну від Т-лімфоцитів активацію макрофагів, сприяє дозріванню і посиленню функції лімфоцитів, модулює диференціювання інтраепітеліальних гама-, дельта- Т-лімфоцитів.

Нестача у цей період вітамінів, мінеральних солей, мікроелементів і антиоксидантів у раціоні матері може призвести до розвитку недостатності імунної системи новонародженого.

У період після відлучення від грудного харчування під впливом харчових продуктів відбувається поляризація функції Т-хелперів 1-го й 2-го типу, розвивається толерантність до харчових продуктів, закладається основа для проявів атопії.

Перелік клінічних ознак, які дозволяють запідозрити наявність первинного імунодефіциту, приведені у таблиці 50, а характеристика основних імунологічних проявів первинних імунодефіцитів - у таблиці 51.