ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000

Глава 10. Реакции клеточного иммунитета

ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, НЕЗАВИСИМЫЕ ОТ Т-КЛЕТОК

Фагоцитоз - важный компонент антимикробной защиты

Первоначальная защитная реакция на любую инфекцию в значительной степени зависит от распознавания общих для разных микробов компонентов особыми клеточными рецепторами, которые отличаются от антигенспеиифичных рецепторов Т- и В-клеток.

Многочисленные компоненты микробных клеток способны вызывать хемотаксис фагоцитов в очаг инфекции (рис. 10.8). Некоторые из этих веществ, например бактериальный эндотоксин, привлекают фагоциты, индуцируя активацию комплемента по альтернативному пути с высвобождением С5а и С3а. Другие обладают собственной прямой хемотаксической активностью. Так, присущие всем бактериям формилпептиды вызывают хемотаксис и, кроме тот, непосредственно стимулируют фагоциты, всегда имеющие к ним рецепторы.

Рис. 10.8. Большинство микроорганизмов выделяет вещества, вызывающие хемотаксис фагоцитов, и поглощается этими клетками. Последующее уничтожение фагоцитированных микробов не требует дополнительной активации фагоцитов. Этим процессам способствует независимая от антител альтернативная активация комплемента.

Начальная стадия фагоцитоза это связывание микроба на поверхности фагоцитарной клетки. Связыванию способствует активация комплемента и фиксация на поверхности микробной клетки С3b, с которым затем взаимодействуют рецепторы CR3 фагоцитов. Аналогичным образом, если предварительно с микробной клеткой связываются антитела, в ее поглощении участвуют затем Fc-рецепторы фагоцитов, тем самым способствуя фагоцитозу.

Микроорганизмы, для которых характерна внутриклеточная локализация в организме-хозяине, обладают особыми возможностями связывания с поверхностью фагоцитов: несмотря на то что поглощение происходит обычным путем, последующей активации бактерицидных механизмов не происходит. Эта ситуация, как и сами бактерицидные механизмы, подробнее рассмотрены в гл. 17.

Выделение цитокинов могут вызывать компоненты микробных клеток

Другой независимый от Т-клеток и антител механизм противомикробной защиты, весьма важный в начальной стадии инфекции, — это выделение цитокинов и хемокинов из макрофагов и прочих клеток. По-видимому, все инвазивные микробы содержат или выделяют молекулы, способные вызывать такой эффект (см. гл. 17). Среди микробных активаторов высвобождения цитокинов наиболее сильное действие оказывает эндотоксин, или липополисахарид (ЛПС). Сложным образом ДПС взаимодействует с мембраносвязанными рецепторами па поверхности лейкоцитов и, вероятно, эндотелиальных клеток, в результате чего происходит активация соответствующих эффекторных функций этих клеток (см. рис. 17.3). Подобным образом может распознаваться и действовать и ряд других консервативных микробных структур.

Среди цитокинов, выделяемых макрофагами под действием микробных компонентов, особая роль принадлежит ФНОα и ИЛ-12. Высвобождаемые на ранней фазе иммунного ответа, эти и другие медиаторы выполняют три следующие фундаментальные функции (рис. 10.9):

✵ служат сигналами дли эндотелиальных клеток, начинающих в результате их получения привлекать лейкоциты из кровотока;

✵ активируют фагоцитарные клетки в тканях, обеспечивая тем самым «врожденную резистентность» в тот период, когда еще только развивается Т-клеточный иммунитет;

✵ служат одним из сигналов, предопределяющих тип Т-клеточного иммунного ответа — Tx1 или Тх2.

Рис. 10.9. Выделяемые макрофагами и тканевыми клетками ФНОα и ИЛ-1 имеют существенное значение в ранней фазе иммунного ответа. Они воздействуют на эндотелий кровеносных сосудов, который после этого начинает привлекать циркулирующие лейкоциты. Следующую за этим миграцию лейкоцитов в ткани, а также активацию прибывших туда клеток вызывают хемокины (ХК). Кроме того, ФНОα сам активирует макрофаги и нейтрофилы. Под действием ФНОα и ИЛ-12 НК-клетки выделяют ИФγ, который дополнительно усиливает бактерицидную активность фагоцитов. И. наконец, цитокины, выделяемые макрофагами и другими клетками, включая тучные, направляют развитие иммунного ответа по Тх1 - или Тх2-типу. Все эти события могут происходить еще до включения в иммунный ответ Т-лимфоцитов.

Цитокины необходимы для привлечения лейкоцитов из кровотока

Последовательные стадии привлечения лейкоцитов из кровотока представлены на рис. 10.10. Вначале цитокины вызывают экспрессию на эндотелиальных клетках молекул адгезии, благодаря которой лейкоциты слегка прилипают к поверхности эндотелия и начинают катиться по нему в направлении кровотока. На следующей стадии происходит выделение тканевыми клетками хемокинов, которые связываются с эндотелиоцитами и активируют экспрессию ими интегринов, запуская тем самым механизм усиления лейкоцитарной адгезии. В результате лейкоциты прочно прилипают к эндотелию и прекращают движение. Последняя стадия привлечения лейкоцитов — это миграция их через эндотелий сосудов в ткань.

Существование перечисленных стадий привлечения лейкоцитов иллюстрируют два синдрома иммунодефицита человека. При недостаточности лейкоцитарной адгезии II типа лейкоциты лишены сиалированного антигена X группы крови Льюис, который служит лигандом для Е-селектина, и поэтому неспособны катиться по эндотелию. В отличие от этого при недостаточности лейкоцитарной адгезии I типа в составе молекул интегринов отсутствует β-цепь, поэтому нейтрофилы, катясь по эндотелию, не могут прочно прилипнуть к нему и мигрировать из просвета сосуда в ткань. Оба синдрома недостаточности лейкоцитарной адгезии сопровождаются рецидивирующими бактериальными инфекциями.

Рис. 10.10. Под действием ФНОα, ИЛ-1 и липополисахарида (ЛПС) клетки эндотелия экспрессируют Е-селектин и Р-селектин, которые связываются с олигосахаридными цепями на поверхности циркулирующих лейкоцитов. В результате лейкоциты замедляют свое продвижение с током крови и начинают катиться по поверхности эндотелия. Цитокины повышают также экспрессию ICAM-1. Хемокины, в том числе МСР-1, RANTES и М1Р-1α, выделяемые соответственно макрофагами, тканевыми клетками и эндотелием, оседают на поверхности эндотелиоцитов и, активируя прикрепившиеся здесь же лейкоциты, усиливают функциональную аффинность лейкоцитарных интегринов. Интегрины взаимодействуют со своим лигандом (ICAM-1), дополнительно усиливая адгезию лейкоцитов к эндотелию. В итоге лейкоциты мигрируют сквозь эндотелий и перемещаются по градиентам хемотаксических медиаторов. Механизм привлечения лейкоцитов из кровотока, а также набор экспрессируемых ими адгезивных молекул у каждой субпопуляции лейкоцитов имеет свои особенности.