ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000

Глава 14. Иммунологическая толерантность

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ИНДУКЦИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Получение трансгенных животных открыло возможность изучения толерантности к аутентичным, собственным антигенам

До последнего времени единственной экспериментальной моделью толерантности служила искусственно индуцированная толерантность; животным вводили антигены или чужеродные клетки, а затем прослеживали судьбу реагирующих Т- или В-клеток, всевозможным образом варьируя условия. Оставалось, однако, неясным, в какой степени эта модель воспроизводит состояние естественной толерантности к собственным антигенам.

Теперь, благодаря разработке методов получения трансгенных животных стало возможным изучать толерантность к «своему» прямым путем. Эти методы позволяют вводить мышам с известной генетической основой специфический ген и анализировать влияние данного гена на развитие иммунной системы. Кроме того, если вводимый ген соединить с тканеспецифическим промотором, экспрессию гена можно ограничить специфичными для данного промотора клетками. Иммунная система реагирует на белковый продукт «трансгена», по существу, как на истинный собственный антиген (аутоантиген), и все происходящие при этом процессы можно изучать in vivo, исключив травмирующие вмешательства и воспалительные реакции, сопутствующие пересадке чужеродных клеток или тканей. Кроме того, животные родительской и трансгенной линий идеально подходят для постановки контрольных экспериментов и переноса лимфоцитов, ибо они являются конгенными, т. с. различаются только по одному локусу. Удастся даже вывести таких трансгенных мышей, у которых все Т- или В-клетки экспрессируют лишь единственный антигенный рецептор. Благодаря такому повышению частоты антигснспецифичных клеток-предшественников анализ механизмов толерантности существенно облегчается. И наконец, использование методов направленного мутагенеза позволяет иммунологам удалять специфические гены, чтобы исследовать роль их продуктов в индукции иммунологической толерантности.

Существуют три возможных пути, посредством которых предотвращается реакция аутореактивных лимфоцитов на собственные антигены.

✵ Клональная делеция: физическое удаление клеток из репертуара на той или иной стадии их жизненного цикла.

✵ Клональная анергия: подавление самого механизма иммунного ответа.

✵ Супрессия: подавление клеточной активности в результате взаимодействия с другими клетками, в частности продуцирующими цитокины - ингибиторы, или с идиотипспецифичными лимфоцитами, распознающими антигенспецифичный рецептор аутореактивных клеток.

Какой из указанных механизмов будет действовать в том или ином случае, зависит от ряда факторов: 1) стадии дифференцировки аутореактивных лимфоцитов, 2) аффинности их рецепторов к аутоантигену, 3) природы антигена, 4) его концентрации, 5) распределения его в тканях и 6) характера его экспрессии, а также 7) от наличия костимулирующих сигналов. Существует общее правило: если костимуляция отсутствует, иммунная система скорее всего «не заметит» данный антиген.