ПІДРУЧНИК ІМУНОЛОГІЯ - Меркьюрі Поділля 2013

МЕХАНІЗМИ ІМУННОГО ЗАХИСТУ ПРИ БАКТЕРІАЛЬНИХ, ВІРУСНИХ, ГРИБКОВИХ ТА ПРОТОЗОЙНИХ ІНФЕКЦІЯХ

Особливості імунітету при гострих вірусних інфекціях

Віруси мають унікальні властивості:

1. Можуть інфікувати тканини, не викликаючи запальних реакцій.

2. Можуть реплікуватись в клітинах протягом життя, не пошкоджуючи їх.

3. Іноді порушують деякі спеціалізовані функції клітини, не викликаючи явних порушень функцій цілісного органу.

4. Іноді викликають пошкодження тканини, а потім повністю зникають з організму.

Цілі імунної відповіді: 1) зупинити проникнення віріонів в клітини, 2) знищити вже інфіковані клітини, щоб понизити розповсюдження вірусу. У зв'язку з цим, при проникненні вірусу в організм розвиваються імунологічні реакції двох типів: 1) направлені проти віріону; 2) що діють на клітину, інфіковану вірусом. Реакції, направлені проти віріону є переважно гуморальними, а реакції, що впливають на клітини, інфіковані вірусом, є клітинними і опосередковані Т-лімфоцитами.

Нейтралізація вірусу, що перешкоджає його прикріпленню до клітини- мішені; здійснюється антитілами IgG в позаклітинній рідині, IgM в крові і секреторними IgA-антитілами на поверхні слизових оболонок. Імунні комплекси, що містять вірус, можуть зв'язувати комплемент, що сприяє нейтралізації вірусу.

Інтерферон - група цитокінів, які збільшують резистентність клітин до вірусної інфекції, мають антипроліферативний ефект, а також здатні регулювати імунну відповідь. Розрізняють три види інтерферонів: α-продукований лейкоцитами; β - продукується фібробластами і γ-продукований Т-лімфоцитами-хелперами 1-го типу.

Інтерферон гальмує транскрипцію вірусного геному в клітині-господарі та перешкоджає трансляції вірусної мРНК, що знижує вірусемію і полегшує завершення процесу елімінації збудника різними чинниками специфічного імунітету. У міжклітинному просторі і крові є постійний рівень інтерферону, що забезпечує природну резистентність організму до вірусної інфекції. Рівень інтерферону збільшується в міжклітинному просторі і крові вже через 1-3 години після вірусного інфікування організму.

Ефекти IFN-α/β в період зараження вірусом грипу: 1) активація протидії вірусних механізмів у неінфікованих клітинах - протективний ефект, клітини набувають несприйнятливості до вірусної інфекції, 2) активація генів з прямою противірусною активністю.

Антивірусні ефекти IFN-α/β розвиваються через кілька годин після зараження вірусом грипу і тривають 1-2 дні.

Активні NK-клітини (натуральні кілери) вступають в роботу на 2-ий день після вірусного зараження. IFN-y активує функціональну активність NK-клітин, запускає механізм їх фокусувння в осередках інфекції. NK-клітини - головні учасники антитілозалежної клітинної цитотоксичності (АКЦТ). Антитіла до поверхневих антигенів вірусів з’єднуються з ними, нагружають клітини, що вміщують віруси. Антитіла, формуючи місток, сприяють тісному зближенню натуральних кілерів і мішені, тобто фокусують неспецифічний руйнівний механізм натуральних кілерів. Таким чином, натуральний кілер, активований пов'язаними з клітиною- мішенню антитілами, здатний здійснювати цитотоксичний вплив на клітину, тобто знищити клітину, інфіковану вірусом.

При розповсюдженні вірусу від клітини до клітини або при їх контакті, або в тих випадках коли вірус інтегрується в геном чутливої клітини, на перше місце виходять клітинні імунні реакції за участю цитотоксичних Т-лімфоцитів-кілерів. Оскільки віруси є внутрішньоклітинними паразитами, основну функцію захисту від них виконують клітинні реакції.

Специфічні Т-клітини-кілери з'являються через 2-3 дні після зараження і передують появі віруснейтралізуючих антитіл.

У противірусному імунітеті руйнування клітин, що містять віруси, здійснюється як Т-лімфоцитами, так і, паралельно, активованими макрофагами.

Необхідно відзначити, що збудники, що розмножуються прямо в місці проникнення (грип), мають короткий інкубаційний період, що може бути небезпечним із-за певної інерційності розвитку імунних реакцій, особливо у людей з Т-клітинним імунодефіцитом, що приводить до тяжкого перебігу захворювання.

Вірусні інфекції, що розповсюджуються гематогенно (поліомієліт, кір, епідемічний паротит, вітряна віспа), можуть елімінуватися гуморальними механізмами, причому дані захворювання, як правило, характеризується тривалим інкубаційним періодом.

Специфічна противірусна імунна відповідь здійснюється при інфікуванні організму вірусами і деякими найпростішими (токсоплазма, лістерія), коли антиген локалізується в цитоплазмі інфікованих клітин. Переважно презентацією антигену у такому разі займаються дендритні антигенпрезентуючі клітини. Їх походження до цього часу є суперечливим питанням: вони можутьдиференціюватися або з окремої клітини-попередника, або із загального попередника моноцитарно-макрофагального ряду. Дендритні клітини містяться в стромі лімфатичних вузлів і селезінки, а також в деяких нелімфоїдних тканинах: у епідермісі шкіри і слизових оболонках повітряносних шляхів, де вони називаються клітинами Лангерганса, в слизових оболонках шлунково-кишкового і урогенітального трактів, в інтерстиціальних тканинах серця, нирок та інших органів.

Білковий антиген (наприклад, вірусний капсид) в ході процесінгу розщеплюється в протеосомах цитоплазми дендритної клітини, транспортується за допомогою білків-трансмітерів (TAP 1,2) в ендоплазматичну мережу, де утворюється його комплекс з пресинтезованою молекулою MHC I класу. Цей комплекс потім переноситься через апарат Гольджи на поверхню клітини для презентації CD8 Т-лімфоцитам. T-клітинні рецептори (ТКР) CD8 цитотоксичних Т-лімфоцитів (ЦТЛ або Т-кілери) розпізнають антиген в комплексі з MHC I за допомогою молекули CD8 і адгезійних молекул B7 і CD28. Другим сигналом активації цитотоксичних лімфоцитів (ЦТЛ) є секреція антиген-представленої клітини IL-1 на підтвердження того, що MHC асоційована з вірусним пептидом. Після активації ЦТЛ починає секретувати IL-2 і експресує рецептори для IL-2, який є головним чинником зростання Т-лімфоцитів. В результаті утворюється клон цитотоксичних лімфоцитів з TCT, що специфічні для антигену, який викликав дану імунну відповідь. ЦТЛ, після контакту з клітиною-мішенню, швидко вбивають її та відділяються від неї, щоб атакувати наступну мішень. Проте в період, поки ЦТЛ пов'язаний з клітиною-мішенню за участю TCT, створюються умови фокусування ефекторних молекул, що секретуються лімфоцитом, точно в місці контакту клітин. Цитотоксичні функції CD8 Т-лімфоцитів обумовлені секрецією пресинтезованих цитотоксинів: фрагментинів, що індукують апоптоз в клітині-мішені, і перфоринів, що утворюють пори у клітині-мішені. ЦТЛ також продукують і виділяють:

- IFN-°, що активує макрофаги (фагоцитують наслідки роботи лімфоцитів) і проліферацію Тх1;

- IL-2, чинник зростання Т-лімфоцитів (Т-кілерів, Тх1 і Т-клітин пам'яті), а також прискорення синтезу MHC і презентацію в комплексі з ними чужорідних антигенів;

- TNP-α, що збільшує проникність судин, але при надмірній концентрації що приводить до судинного шоку;

- TNP-b (лімфотоксин), що має власний цитотоксичний ефект (приводить до механізму апоптоза).

При Т-залежній імунній відповіді В-лімфоцити також виступають як антиген-представлені клітини. В-лімфоцити своїми антигенрозпізнаючими рецепторами зв'язуються з антигеном, поглинаючи його. Уфаго- сомі В-лімфоцитів антиген піддається перетравленню. Пептиди, отримані з такого антигену, повертаються на поверхню В-лімфоцитів в асоціації з молекулами гістосумісносгі II класу (MHC II). Тут вони розпізнаються Т-клітинним розпізнаючим рецептором, який є на поверхні CD4+Т-хелпера. Це приводить до стимуляції Т-хелпера і продукції IL-2, IL-4 і IL-5. Інтерлейкіни, що утворилися, стимулюють В-клітинну проліферацію і диференціювання з перетворенням, врешті- решт, в антитілопродукуючу плазматичну клітину.

Спочатку В-клітини продукують і секретують тільки IgM (перші 4-5 діб після антигенної стимуляції). Потім В-лімфоцити перемикають синтез з IgM на IgG і далі на IgA і IgE (14-16 діб, максимум 21-24 день). Таким чином, при Т-залежній імунній відповіді індукується продукція імуноглобулінів всіх класів.

Нейтралізація вірусу, перешкоджає його прикріпленню до клітини-мішені, здійснюється антитілами IgG в позаклітинній рідині, IgM в крові і секреторними IgA-антитілами на поверхні слизових оболонок. Імунні комплекси, що містять вірус, можуть зв'язувати комплемент, що сприяє нейтралізації вірусу.

Вірусні інфекції, що поширюються гематогенно (поліомієліт, кір, епідемічний паротит, вітряна віспа), можуть елімінуватися гуморальними механізмами, причому дані захворювання, як правило, характеризується тривалим інкубаційним періодом.

Віруси грипу мають здатність змінювати склад своїх імунодомінантних областей (мішеней) в вірусних білках, що дозволяє вірусу «йти» від антитіл і Т-клітин. Дана властивість вірусу грипу отримала назву антигенний «дрейф».

Таким чином, наявність у конкретного індивідуума нормально функціонуючої клітинної ланки імунітету сприятиме обмеженню вірусного захворювання (зрештою - одужанню) за рахунок лізису інфікованих вірусом клітин і, як наслідок, припинення породження інфікованого потомства.

Одужання від гострої вірусної інфекції, зазвичай, супроводжується формуванням клітин пам'яті і виробленням тривалого імунітету і повторні атаки того ж самого вірусу стають неефективними.