ПІДРУЧНИК ІМУНОЛОГІЯ - Меркьюрі Поділля 2013

СТРУКТУРА І ПРИНЦИПИ ФУНКЦІОНУВАННЯ ІМУННОЇ СИСТЕМИ

Регуляція діяльності імунної системи

Основна функція зрілих Т-лімфоцитів - це розпізнавання чужорідних антигенних пептидів в комплексі з власними антигенами тканинної сумісності на поверхні допоміжних (антиген-представлених) клітин або поверхні будь-яких клітин-мішеней організму. Для виконання цієї функції Т-лімфоцити повинні бути здатні розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, специфічні для кожного індивідуума. Одночасно Т-лімфоцити не повинні розпізнавати аутоантигенні пептиди самого організму, пов'язані з власними антигенами тканинної сумісності. Проте, в процесі перебудови (реаранжировки) генів дозріваючих тимоцитів, деякі з них набувають рецептори Т-клітин (РТК), специфічні саме відносно антигенних пептидів самого організму, тобто аутоантигенних пептидів. У зв'язку з цим в тимусі одночасно з процесами проліферації і дозрівання тимоцитів йдуть процеси їх селекції - відбору потрібних Т-лімфоцитів.

Селекція тимоцитів проходить в два етапи. Після того, як на індивідуальному тимоциті експресується РТК його унікальної специфічності, клітина вступає в етап позитивної селекції. Для того, щоб вижити і вступити в наступні етапи розвитку, тимоцит повинен проявити здатність розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, що експресовані на епітеліальних клітинах кори тимусу. Існують сотні різних варіантів антигенів тканинної сумісності, з яких лише мала частина експресована на клітинах даного індивідуума. З щонайширшого "репертуару" специфічностей РТК лише небагато підійдуть для розпізнавання індивідуального набору антигенів тканинної сумісності даного організму. Тимоцити з такими відповідними РТК отримують сигнал подальшого диференціювання. Вони відібрані на етапі позитивної селекції і вступають в наступний етап.

На межі кіркового і мозкового шарів тимусу дозріваючі тимоцити зустрічаються з дендритними клітинами і макрофагами. Функція цих клітин - презентація антигенних пептидів в комплексі з власними антигенами тканинної сумісності для розпізнавання Т-лімфоцитами. В даному випадку ці клітини представляють пептиди самого організму - фрагменти аутоантигенів, які можуть заноситися в тимус з потоком крові. На відміну від зрілого Т-лімфоциту, який при зустрічі з антигенним пептидом, специфічним для його РТК, отримує сигнал активації, незрілі тимоцити в тимусі при розпізнаванні специфічних для їх РТК антигенних пептидів отримують сигнал генетично запрограмованої смерті - апоптозу. Таким чином, йде негативна селекція аутореактивних Т-лімфоцитів.

В результаті позитивної і негативної селекції з тимусу в кровотік і лімфоїдні органи поступають тільки такі Т-лімфоцити, які несуть РТК, здатні розпізнавати власні молекули тканинної сумісності в комплексі з пептидними фрагментами чужорідних білків і нездатні розпізнавати їх в комплексі з аутоантигенними пептидами.

Апоптоз лежить в основі таких важливих процесів, як позитивна і негативна селекція Т- і селекція В-лімфоцитів, загибель лімфоцитів, що індукується глюкокортикоїдами, загибель клітин, що викликана опромінюванням, нагрівом або відсутністю специфічних ростових чинників. Імунодефіцит при ВІЛ-інфекції визначається порушеннями в контролі апоптозу. Цитотоксичні лімфоцити і антитіла до деяких поверхневих антигенів індукують апоптоз в клітинах-мішенях.

Центральним механізмом розвитку імунної відповіді є генетичне обмеження, що полягає в тому, що для природної взаємодії клітин в імунній відповіді необхідна наявність на їх мембранах антигенів головного комплексу гістосумісності (МНС) даного генотипу ("своїх").

Молекули МНС I класу синтезуються в гранулярній ендоплазматичній мережі (грЕПМ) антигенпрезентуючих клітин, де вони утворюють комплекси з антигенами, що є ендогенно синтезованими молекулами (вірусні білки в інфікованих клітинах або білки пухлинних клітин). Ці антигени піддаються попередньому розщеплюванню в протеолітичному АТФ-залежному білковому комплексі - протеосомі. Короткі пептидні фрагменти, що утворюються при цьому, транспортуються в просвіт грЕПМ за допомогою переносників в мембрані - ТАР-білків (англ. Transporter for AntigenPresentation - переносник для представлення антигена), де зв'язуються з молекулами МНС I класу. Комплекси, що утворилися, транспортуються через комплекс Гольджи і експресуються на поверхні антигенпрезентуючих клітин (АПК). Молекули МНС I класу виявляються на поверхні усіх клітин і тромбоцитів, завдяки чому цитотоксичні лімфоцити, що розпізнають їх, здатні відрізняти клітини власного організму від сторонніх, модифікованих вірусною інфекцією, або що піддалися пухлинній трансформації, і знищити будь-які заражені або пухлинні клітини. Синтез цих молекул детермінований генами головного комплексу гістосумісності, локалізованими в 6-ій хромосомі клітин організму.

Цитотоксичні СD8+ T-лімфоцити (CD8+ Т-кілери) знищують клітини, що несуть чужорідні антигени в комплексі з MHC I класу. Зв'язуючись з поверхнею цих клітин, вони виділяють цитотоксини (перфорин і гранзими), які викликають цитоліз даних клітин, при цьому самі Т-кілери залишаються життєздатними.

Т-супресори, навпаки, запобігають імунній відповіді проти нормальних клітин, виділяючи чинники, що пригноблюють функції Т- і В-клітин.

Молекули МНС II класу також утворюються в грЕПМ, де вони формують комплекс з інваріантним пептидним ланцюгом (II). Глікопротеїди МНС II класу розташовуються на АПК (макрофагах, дендритних клітинах і В-лімфоцитах), що забезпечує їх взаємодію з Т-лімфоцитами. Здатність молекул МНС утворювати комплекси з антигенними пептидами розрізняється у окремих людей, що може чинити вплив на особливості їх імунних реакцій, зокрема, на стійкість до інфекцій.

Молекули MHC II класу представляють Т-хелперам екзогенні пептиди-антигени. Цей процес називають "презентацією" (розпізнаванням) антигену. Зазвичай він здійснюється молекулами MHC II класу - HLA-DR-макрофагів, дендритних та інших антиген-представлених клітин (АПК). Комплекс MHC II класу - імун-асоційований антиген розпізнають специфічними до нього рецепторами CD4+ T-хелпери і починають імунну відповідь.

АПК, які захопили антиген, мігрують з тканин у лімфатичні капіляри, а звідти - в Т-залежні зони регіонарних лімфатичних вузлів, де вони остаточно дозрівають і набувають здатність до подання антигенів лімфоцитам. Тільки невелика частина антигенів може зв'язуватися з мігруючими дендритними клітинами. Частина антигену, що проник в тканини, найімовірніше, опиниться в дренуючому лімфатичному вузлі. Антигени, захоплені у верхніх дихальних шляхах або кишці, потрапляють в лімфоїдні тканини, асоційовані з слизовими оболонками (MALT, англ. MucosalAssociated Lymphoid Tissue). Антиген, що проник у кров, потрапляє в селезінку. Макрофаги в печінці і легенях можуть фагоцитувати антигени, але це, як правило, не призводить до системної імунної відповіді. У лімфоїдних тканинах антигени можуть поглинатися і руйнуватися макрофагами. Деякі антигени специфічно зв'язуються з антиген-розпізнаючими рецепторами В-лімфоцитів, комплекс що утворився далі поглинається за допомогою механізму рецепторно-опосередкованого ендоцитозу, піддається процесінгу і експресується на поверхні В-лімфоцитів у вигляді пептидів, пов'язаних з молекулами МНС II класу.

При зустрічі з Т-лімфоцитами, які мають рецептори до відповідного антигену, АПК контактно взаємодіють з ними, активуючи їх і ініціюючи розвиток імунної реакції. Характер цієї реакції залежить від природи молекул МНС, пов'язаних з антигеном. Антигени, що утворюють комплекс з молекулами МНС I класу, розпізнаються лімфоцитами з поверхневими маркерами CD8 + (Т-супресори/кілери), а антигени, пов'язані з білками МНС II класу - лімфоцитами з фенотипом CD4 + (Т-хелпери).

Повноцінне функціонування АПК сприяє ефективному і своєчасному розпізнаванню мікробних, вірусних і пухлинних антигенів, що перешкоджає розвитку інфекцій та новоутворень. Останні часто протікають на тлі зниженої активності АПК, тому стимуляція діяльності цих клітин розглядається як перспективний метод імунотерапії таких захворювань.

Якщо антиген-представлена клітина або будь-яка інша клітина, відрізнятиметься за генотипом від рецепторів до MHC, що знаходяться на поверхні цитотоксичних T-лімфоцитів (СD8+-кілерів) або CD4+-T-хелперів, то імунна відповідь буде створюватися на антигени MHC I або II класу. Цей феномен генетичної рестрикції лежить в основі розпізнавання "свого і чужого", а у результаті запускає елімінацію чужерідого.

Молекули, що несуть характерні для антиген-розпізнаючих клітин (CD8+-цитотоксичних T-лімфоцитів та Т-супресорів, СD4+-Т-хелперів) ознаки клітин «господаря» були вперше виявлені в лейкоцитах (фагоцитах) i отримали назву молекули HLA I і II класу (від англ. human leucocyte antigen). У подальшому дані молекули (антигени) були знайдені у всіх клітинах організму і перейменовані в молекули MHC I і II класу. Молекулами MHC III класу є комплемент.

Нейро-ендокринно-імунна вісь. Зміна активності імунної системи викликає зміни в нейро-ендокринній системі. Наприклад, деякі медіатори, що синтезуються в ній у відповідь на проникнення антигену, впливають на продукування кортикостероїдів. В той же час характер імунної відповіді безпосередньо залежить від гормонів тимусу, контролюючих «поведінку» Т-лімфоцитів. Опосередкований вплив нейро-ендокринної системи наочно виявляється при так званій холодовій алергії, коли дію на регуляторний центр гіпоталамуса обумовлює зрушення в синтезі гормонів, що і стимулює розвиток алергічної реакції.