Практическая химия белка - А. Дарбре 1989

Предсказание конформации пептидов и белков
Введение

Б. РОБСОН (В. ROBSON, Department of Biochemistry, The Medical School, University of Manchester, Oxford Road, Manchester M13 3PL, U.K.)

Первые опыты успешного предсказания конформаций биомакромолекул имеют уже более чем 30-летнюю историю. Каков главный урок, полученный за это время? По-видимому, будет справедливо сказать, что па основе одних только теоретических представлений невозможно выполнить предсказание с абсолютной уверенностью. Требуется множество допущений для получения результата за разумное время при вычислениях, невозможных без применения ЭВМ. В связи с этим возникает своеобразная неопределенность: структура А предпочтительнее структуры Б, которая, однако, также считается вполне вероятной до тех пор, пока не появится серьезное возражение. Поэтому весь смысл применения теоретического подхода состоит в том, чтобы при учете экспериментальных данных можно было сделать конкретный вывод о предпочтении той или иной конформации. Именно благодаря привлечению экспериментальных данных в молекулярной биологии были сделаны важнейшие открытия: доказано существование а-спиралей и ß-структуры в белках и двойной спирали в ДНК. В последнее время успешно решены и некоторые другие проблемы: направленный синтез лекарств и определение пространственного строения полисахаридов — это только два примера таких удач. В некоторых случаях, например при уточнении кристаллографических данных о белках с помощью энергетических расчетов, теоретический подход стал обычной процедурой. Образно можно сказать, что опыты по предсказанию структур биомолекул уже вышли из младенчества, хотя и не покинули еще юношеский возраст.

Исследователи, занимающиеся предсказанием молекулярных конформаций, предпочитают говорить, что конформация была рассчитана с помощью метода конформационного анализа. Данный метод позволяет как предсказывать, так и объяснять экспериментальные данные. Расчет молекулярных свойств соединений, для которых продпочтительная конформация является далеко не единственным способом ее структурной организации, составляет основную задачу конформационного анализа. Многие молекулы не имеют фиксированной конформации, которая, строго говоря, возможна только при температуре абсолютного нуля. Молекулы ряда олигопептидов, например нейропептидов, имеют линейную довольно подвижную структуру, что делает расчет только одной конформации явно недостаточным. В этом случае целесообразно выполнить расчет усредненных свойств, например усредненной константы спин-спинового взаимодействия, величину которой можно найти из данных ЯМР-спектроскопии. Сравнение расчетных и опытных величин позволяет интерпретировать экспериментальные данные в терминах конформационных возможностей данного соединения.

Предсказание структуры белков вызывает всеобщий интерес; успехи в данной области могут иметь и социально-экономическое значение [59, 60]. Предсказательные методы в белковой инженерии считаются теперь частью обширных научных программ, затрагивающих фармацевтические, сельскохозяйственные и социальные области. Это обстоятельство стимулировало успехи специальных математических направлений, на которых останавливаться в настоящем обзоре нецелесообразно. В дальнейшем изложении главное внимание уделяется физическим основам и особенностям выполняемых вычислений. Обсуждаются также некоторые важные проблемы, связанные с аппаратурным и техническим оснащением [51, 61, 70].