Биохимия и молекулярная биология - Белясова Н.А. 2002

Метаболизм. Процессы, требующие притока энергии
Биологическая роль и закономерности биосинтеза антибиотиков
Механизмы устойчивости микроорганизмов к антибиотикам

Уже отмечалось, что антибиотики проявляют избирательность действия, оказывая эффект только на определенные группы микроорганизмов (чувстви­тельные к данному антибиотику), не затрагивая другие (устойчивые или ре­зистентные). Однако в популяциях чувствительных к тому или иному анти­биотику микроорганизмов всегда можно обнаружить определенное количест­во антибиотикорезистентных форм, которые возникают в результате мутаций или генетического обмена. Устойчивость к антибиотикам может быть обу­словлена следующими основными факторами:

1) превращением активных форм антибиотиков в неактивные под дейст­вием специфических ферментов. Например, пенициллины и цефалоспорины расщепляются ферментами ß-лактамазами, хлорамфеникол подвергается ацетилированию, в результате чего утрачивает активность;

2) модификацией чувствительной к данному антибиотику мишени. На­пример, аминокислотная замена в белке S12 в составе 30S-субъединицы ри­босомы приводит к неспособности стрептомицина связываться с ней и блокировать инициацию трансляции; изменение структуры ДНК-зависимой РНК-полимеразы прокариот делает их устойчивыми к рифамицину; метилирова­ние 23S-рибосомальной РНК в 50S-субъединице рибосомы делает синтез бел­ка нечувствительным к эритромицину и линкомицину и т. д.;

3) утратой или снижением проницаемости мембран и клеточных стенок к антибиотикам. Так, в результате синтеза белков, влияющих на транспорт в клетку тетрациклинов, происходит снижение внутриклеточной концентрации этих антибиотиков;

4) использованием альтернативного фермента или метаболического пути взамен инактивированных антибиотиком;

5) увеличением содержания фермента, подверженного ингибированию антибиотиком;

6) повышением концентрации метаболита, способного противодейство­вать антибиотику;

7) снижением потребности в продукте, образование которого находится под контролем антибиотика.

Важно отметить, что механизмы устойчивости к антибиотикам, детерми­нируемые плазмидными генами (в составе R-факторов), часто отличаются от контролируемых хромосомальными генами механизмов устойчивости к тем же препаратам. Так, клетки, наследующие R-плазмиды, в большинстве слу­чаев проявляют устойчивость к стрептомицину и другим аминогликозидным антибиотикам за счет специфических ферментов, инактивирующих молекулы антибиотиков. В частности, устойчивость к стрептомицину в данном случае является следствием модификации не мишени его действия (30S-субъединица рибосомы), а самого антибиотика путем его аденилирования или фосфорилирования.

Изучение R-плазмид позволяет сделать вывод об их быстрой эволюции в направлении увеличения числа детерминант резистентности. В результате этого явления возникают плазмиды, контролирующие полирезистентность (устойчивость к трем, четырем и более антибиотикам). Причиной этого мо­жет служить миграция транспозонов лекарственной устойчивости в популя­циях клинических штаммов бактерий, которая, в свою очередь, обусловлена широким применением самых распространенных лекарственных препаратов. Транспозоны лекарственной устойчивости также могут содержать несколько детерминант резистентности, как, например, Tn 1696, контролирующий ус­тойчивость к стрептомицину, хлорамфениколу, гентамицину, сульфанилами­ду, а также к ионам ртути.

Штаммы микроорганизмов — суперпродуценты антибиотиков в боль­шинстве случаев обладают несколькими системами защиты от собственного антибиотика.