Основы биохимии - Филиппович Ю. Б. 1999

Квантово-механические аспекты биохимии

При рассмотрении строения и свойств ряда соединений, а также некоторых биохимических процессов в предыдущих главах сделана попытка привлечь квантово-механические представления к объяснению ряда явлений и закономе­рностей. В частности, такой подход использован при описании пептидной связи (зависимость ее свойств от делокализации и сопряжения электронов) и вторичной структуры белка (вклад п-электронов в поддержание а-спираль­ной конформации) (см. гл. II), механизма действия пиридоксалевых фермен­тов (смещение электронной плотности в фермент-субстратном комплексе — см. гл. III), природы цис-транс-изомерных превращений ретиналя (зависи­мость этого явления от значений порядка связей в сопряженной системе), структуры и свойств тиаминпирофосфата (причина повышенной электронной плотности у 2-го углеродного атома тиазольного цикла) и повышенной реак­ционной способности изоаллоксазина в 1-м и 10-м положениях (у них мак­симальны индексы свободных валентностей) (см. гл. IV), при обсуждении вопроса о сущности жизни, при изучении природы макроэргических связей (неустойчивость системы сопряжения электронов) (см. гл. V), структуры и свойств пиримидиновых и пуриновых оснований (зависимость между поряд­ком связи и реакциями присоединения), стэкингвзаимодействий в молекулах ДНК (их изменение при контактах молекул воды с протон-донорными и протон-акцепторными центрами азотистых оснований) (см. гл. VI), механизма активирования молекулярного кислорода в процессе биологического окисле­ния (см. гл. X) и некоторых других случаях.

Как можно видеть из этого перечисления, в данном руководстве использова­ны лишь некоторые простейшие понятия квантовой биохимии, оформившейся как самостоятельное научное направление в начале 60-х годов нашего столетия. Оно возникло на стыке квантовой химии и молекулярной биологии, а в более широком плане — на границе физики и биологии, перерастая постепенно в увле­кательную и перспективную новую науку — физико-химическую биологию.

Логика и смысл возникновения и развития квантовой биохимии состоят в том, что от простейших представлений об элементарном составе, порядке расположения и пространственной локализации атомов в молекулах органиче­ских соединений (имеющих, естественно, биологическое значение) она обеспе­чивает переход посредством квантово-механических расчетов к данным о рас­пределении в них электронной плотности и подвижности электронного облака, а также к энергетическим характеристикам, говорящим об устойчивости моле­кул и их способности отдавать и принимать электроны, т. е. в конечном счете об их реакционной способности, связи структуры и биологической функции.

Квантово-механические расчеты дают достаточно отчетливые представле­ния об энергетических индексах молекул (энергия делокализации электронов, энергия высшей заполненной молекулярной орбитали, энергия низшей свобод­ной молекулярной орбитали, энергия возбуждения), равно как и о структурных индексах молекул (электронные заряды атомов, порядок связи, индекс свободной валентности).

Знание уровней энергии делокализации электронов (разность между на­блюдаемой энергией молекулы и энергией, рассчитанной на основании кано­нической структурной формулы) необходимо для более глубокого понимания механизма действия коферментов и других биологически активных соедине­ний, обладающих системой сопряженных двойных связей; значения энергии делокализации электронов важны, кроме того, для оценки устойчивости водо­родных связей между комплементарными пуриновыми и пиримидиновыми основаниями, а также существенны при рассмотрении вопроса об установле­нии равновесия в разнообразных таутомерных превращениях моносахаридов, кетокислот, азотистых оснований и т. п. Данные об энергии высшей заполнен­ной и низшей незаполненной орбиталей прямо взаимосвязаны с электрон­донорными и электрон-акцепторными свойствами молекул соответственно и используются для характеристики оксидоредуктазных систем клетки. Сведе­ния об энергии возбуждения, т. е. разности энергии электрона до и после перехода на новую орбиту, неоднократно обсуждались в связи с вопросом о полупроводниковых свойствах белков и нуклеиновых кислот.

Что касается структурных индексов молекул, то они наиболее часто учиты­ваются при рассмотрении связи структуры и функции органических соедине­ний. Электронные заряды атомов, характеризующие вероятность пребывания электрона вблизи данного атома на всех присущих ему и заполненных ор­биталях, специфически распределяются, например, у легко гидролизуемых субстратов, в том числе макроэргических (см. данные об электрондефицитных связях в молекулах АТФ — гл. V). Порядок связи, характеризующий относи­тельную близость рассматриваемой связи к стандартной простой или двой­ной, помогает понять реакционную способность определенных участков молекулы не только, например, в пиримидинах и пуринах, но и в более сложных соединениях (классическим примером здесь является выявление высокореакци­онной так называемой К-области в молекулах канцерогенных ароматических углеводов). Индексы свободной валентности атомов (как показатель остаточ­ной, нереализованной валентности у данного атома) указывают на наиболее реакционно-способные центры в молекуле, по которым может происходить присоединение свободных радикалов, атомов водорода (см. структуру изоаллоксазинового кольца в молекуле витамина В₂).

Рассмотрение современного состояния квантово-механических подходов к анализу биохимических процессов показывают, что наиболее плодотворные результаты получены при толковании механизмов ряда ферментативных реакций (аминотрансферазная, оксидоредуктазная, лиазная и др.), природы макроэргиче­ских связей, канцерогенности ароматических углеводов, особенностей структуры и функции нуклеиновых кислот, связи структуры и фармакологического эффекта молекул. Так, например, при квантово-химических расчетах энергий электронных переходов для различных ионных форм пиридоксаль-5-фосфата, пиридоксамин-5-фосфата и оксимпиридоксаль-5-фосфата, образующихся в процессе аминотрансферазной реакции, получены хорошие совпадения с таковыми, выведенны­ми на основании спектроскопических данных, что способствовало выяснению природы промежуточных кофермент-субстратных комплексов в этой реакции. Исходя из гипотезы, что треугольник из атомов N—О—О в составе обладаю­щих противоопухолевым действием производных антрахинона ответствен за названную биологическую активность, синтезирован эффективный новый канце­ростатический препарат: 1,4-дигидрокси-5,8-бис-2-(гидроксиэтил) аминоэтилами но-9,10-антрацендион. Это еще раз подчеркнуло плодотворность примене­ния методов квантовой биохимии для понимания механизма биологической активности канцерогенных и антиканцерогенных веществ, начало чему было положено в классической работе А. Пюльмана и Б. Пюльмана, касающейся выявления способности канцерогенных углеводородов взаимодействовать с клеткой через К-область:

В какой-то мере, данные квантовой биохимии оказались полезными для объяснения свойств белков и пептидов, а также порфириновых соединений.

Вместе с тем необходимо реально представлять себе, что квантовая биохи­мия находится в самом начале своего пути. Существуют немалые трудности при квантово-химических расчетах электронной структуры не очень сложных молекул, не говоря уже о полных молекулах ДНК, РНК и белков — важней­ших природных биополимеров. Ее расчеты справедливы, по-видимому, лишь для фиксированных молекулярных структур, но в них не учитываются еще множественные конформационные состояния макромолекул, неизбежно от­ражающихся на распределении электронных плотностей. Нерешенным остает­ся вопрос о распределении зарядов в исследуемом соединении в зависимости от характера растворителя и взаимодействия его молекул с атомными группи­ровками изучаемого вещества, иначе говоря — вопрос о корректности элек­тронных характеристик для вещества в той биологической жидкости, где, собственно, и происходят биохимические реакции.

Еще более трудную, но, конечно, центральную задачу квантовой биохимии представляет изучение межмолекулярных взаимодействий, оценка и сопоставле­ние значений энергии в возникающих комплексах, где метод молекулярных орбиталей явно недостаточен из-за невозможности учитывать электронную корреляцию. Поэтому сейчас возлагают надежды на квантово-статистические подходы, где, по существу, уже рассматривается статистика молекул, а не электронов. Вместе с тем методом ЛКАО (линейной комбинации атомных орбиталей) получены вполне удовлетворительные результаты в «квантовой фармакологии» (например, предсказаны новые нейтролептики). И наконец, все построения современной квантовой биохимии осуществляются без учета того, что взаимодействия молекул в живых системах идут на более высоком, качественно новом уровне их организации. Таковы, например, пиктографический способ распознавания молекул в процессе их рецепции (узнавание образа, а не конкретных атомных или электронных структур), а также принципы, закладывае­мые в новое научное направление — топобиологию, т. е. учение о биологических взаимодействиях, определяемых пространственным расположением биологиче­ских структур, дающим ключ к пониманию сложнейших проблем морфогенеза.

Сюда же следует отнести наметившиеся тенденции рассматривать простран­ственную организацию некоторых биологических структур, например, белкового цитоскелета, как компьютерную систему, осуществляющую непрерывную пере­работку информации и выдачу необходимых команд для обеспечения нормаль­ной жизнедеятельности клетки. В связи с этим вряд ли оправдан основной методологический принцип квантовой биохимии — свести явления жизни к «са­мореализации потенциальных возможностей электронных состояний атомов».