ОСНОВЫ БИОХИМИИ ЛЕНИНДЖЕРА - ТОМ 1. ОСНОВЫ БИОХИМИИ СТРОЕНИЕ И КАТАЛИЗ - 2011

ЧАСТЬ I. СТРОЕНИЕ И КАТАЛИЗ

12. БИОСИГНАЛИЗАЦИЯ

12.7. Интегрины: двунаправленные рецепторы, ответственные за клеточную адгезию

Интегрины представляют собой белки плазматической мембраны, отвечающие за прикрепление клеток друг к другу и к внеклеточному матриксу, а также передающие сигнал через мембрану в двух направлениях (рис. 12-28). В геноме млекопитающих обнаружены гены 18 α-субъединиц и 8 β-субъединиц, которые встречаются в разных тканях, в различных сочетаниях и обладают разной специфичностью по отношению к лигандам. По- видимому, каждый из 24 обнаруженных до сих пор интегринов выполняет отдельную функцию.

Интегрины информируют клетку о состоянии се окружения и поэтому играют ведущую роль в процессах, связанных с селективными межклеточными взаимодействиями, таких как эмбриональное развитие, свертывание крови, иммунные реакции, а также рост и метастазирование опухолей. К внеклеточным лигандам интегринов относятся коллаген, фибриноген, фибронектин и многие другие белки, содержащие распознаваемую интегринами последовательность -Аrg-Glу-Аsр- (RGD). Короткие цитоплазматические участки α- и β-субъединиц взаимодействуют с белками цитоскелета, расположенного прямо под плазматической мембраной (талином, α-актинином, винкулином, паксиллином и другими белками), модулируя сборку структур цитоскелета на основе молекул актина. Связь интегринов одновременно с внеклеточным матриксом и с цитоскелетом позволяет клетке собирать информацию о состоянии внеклеточной и внутриклеточной среды, а также координировать положение цитоскелета и внеклеточных участков адгезии. Благодаря этой способности интегрины определяют форму, подвижность, полярность и дифференцировку клеток многих видов. При передаче внешнего сигнала внутрь клетки связывание лиганда на расстоянии многих ангстрем от трансмембранной спирали приводит к тому, что внеклеточные домены интегринов претерпевают значительные конфирмационные изменения. Эти изменения каким-то образом влияют на расположение цитоплазматических «хвостов» а- и β-субъединиц, изменяя характер их взаимодействия с внутриклеточными белками и тем самым передавая сигнал внутрь клетки. Конформация и адгезивные свойства внеклеточных доменов интегринов также сильно изменяются при передаче сигнала из клетки. В одной из конформаций внеклеточные домены теряют сродство к белкам внеклеточного матрикса, но идущие из клетки сигналы могут благоприятствовать образованию другой конформации, которая способствует прочному связыванию интегринов с внеклеточными белками (рис. 12-28).

Рис. 12-28. Двусторонняя передача сигнала с помощью интегринов. Все интегрины имеют одну α- и одну β-субъединицу, причем каждая субъединица состоит из короткого цитоплазматического участка, одной трансмембранной спирали и большого внеклеточного домена, содержащего участок связывания лиганда. β-Субъединица содержит много остатков Суs и внутренних дисульфидных мостиков. α-Субъединица во многих интегринах имеет несколько участков для связывания двухвалентных катионов, таких как катионы Са2⁺, необходимых для связывания лигандов. Среди лигандов во внеклеточном матриксе можно назвать такие белки, как коллаген, которые содержат узнаваемую интегрином последовательность RGD, или такие протеогликаны, как гепарансульфат. Связывание внеклеточного лиганда вызывает изменения конформации цитозольных доменов, влияющие на взаимодействие интегрина с белками, например, с талином, который, в свою очередь, связывает интегрин с актиновыми филаментами цитоскелета, поддерживающего плазматическую мембрану. Связывание внутриклеточных белковых лигандов с цитозольным доменом влияет на сродство интегрина к внеклеточным партнерам, изменяя адгезию клеток на внеклеточном матриксе.

Регуляция адгезионной способности клеток играет ключевую роль в миграции лейкоцитов к участкам проникновения инфекции (см. рис. 7-31), во взаимодействиях между клетками иммунной системы, а также в фагоцитирующей активности макрофагов. Например, в процессе иммунного ответа интегрины лейкоцитов активируются (экспонируя свои внеклеточные участки связывания лиганда) изнутри клетки через сигнальный путь, инициированный цитокинами (внеклеточные сигналы развития). Активированные таким образом интегрины могут служить посредниками в прикреплении лейкоцитов к другим клеткам иммунной системы или метить клетки, предназначенные для уничтожения путем фагоцитоза. Мутация гена интегрина, кодирующего β-субъединицу, известную как CD18, приводит к нарушению адгезии лейкоцитов — редкому генетическому заболеванию человека, при котором лейкоциты не могут проникать сквозь стенки кровеносных сосудов к инфицированным участкам. Дети с тяжелыми нарушениями CD18 обычно умирают от инфекционных заболеваний в возрасте до двух лет.

Специфический интегрин тромбоцитов αHbβ3 участвует в процессе свертывания крови как в норме, так и при патологиях. Локальные повреждения кровеносных сосудов при ранах и ушибах приводят к экспонированию высокоаффинных участков связывания (например, последовательности RGD в тромбине и коллагене) для связывания интегринов тромбоцитов, которые прикрепляются к поврежденным участкам, к другим тромбоцитам, а также к белку фибриногену, что способствует образованию кровяного сгустка, препятствующего дальнейшему кровотечению. Мутации α- или β-субъединицы тромбоцитарного ингегрина αHbβ₃ приводят к нарушению свертывания крови; у людей с этим заболеванием, называемым тромбастенией Гланцманна, сравнительно небольшие повреждения вызывают сильные кровотечения. Слишком активное образование кровяных сгустков также нежелательно. Нарушение регуляции адгезии тромбоцитов может привести к патологии системы свертывания крови, сопровождающейся закупоркой артерий, поставляющих кровь к сердцу и головному мозгу, что повышает риск возникновения сердечных приступов и инсультов. Такие лекарственные препараты, как тирофибан и эптифибатид, блокируют внешние участки связывания лигандов в интегринах тромбоцитов, тем самым ослабляя процесс образования сгустков; эти препараты применяют для лечения и предотвращения сердечных приступов и инсультов. При метастазирующих опухолях опухолевые клетки не удерживаются пораженной опухолью тканью, а прикрепляются в других местах. Интегрины принимают участие как в изменении характера адгезии опухолевых клеток, так и в формировании новых кровеносных сосудов, снабжающих кровью вновь образованные опухоли. Таким образом, эти белки являются потенциальными мишенями для новых лекарственных препаратов, которые должны подавлять миграцию и переселение опухолевых клеток. ■

Краткое содержание раздела 12.7 Интегрины: двунаправленные рецепторы, ответственные за клеточную адгезию

■ Интегрины представляют собой семейство димерных (αβ) рецепторов плазматической мембраны, которые взаимодействуют с внеклеточными макромолекулами и с цитоскелетом, проводя сигналы в клетку и из клетки.

■ Активные и неактивные формы интегринов различаются конформацией внеклеточных доменов. Внутриклеточные сигналы и происходящие в клетке события могут приводить к взаимным превращениям активной и неактивной форм интегрина.

■ Интегрины участвуют в различных иммунных процессах, в свертывании крови и ангиогенезе, а также играют роль в метастазировании опухолей.