ОСНОВЫ БИОХИМИИ ЛЕНИНДЖЕРА - ТОМ 1. ОСНОВЫ БИОХИМИИ СТРОЕНИЕ И КАТАЛИЗ - 2011

ЧАСТЬ I. СТРОЕНИЕ И КАТАЛИЗ

12. БИОСИГНАЛИЗАЦИЯ

12.8. Регуляция транскрипции стероидными гормонами

Большая группа стероидных, ретиноидных (ретиноевая кислота) и тиреоидных гормонов оказывает действие по механизму, коренным образом отличному от механизма действия других гормонов: они действуют в ядре, изменяя экспрессию генов. Детально этот способ действия мы обсудим в гл. 28 вместе с другими механизмами регуляции экспрессии генов. Здесь дадим лишь краткий обзор.

Стероидные гормоны (например, эстроген, прогестерон и кортизон) гидрофобны и плохо растворяются в крови; они переносятся от места их высвобождения к тканям-мишеням специфическими белками-переносчиками. В клетках-мишенях эти гормоны проходят через плазматическую мембрану за счет диффузии и связываются со специфическими рецепторными белками, локализованными в ядре (рис. 12-29). Связывание гормона вызывает изменения в конформации рецепторных белков, они приобретают способность взаимодействовать со специфическими регуляторными последовательностями в ДНК, называемыми элементами гормонального ответа (HRE — от англ. hormone response elements); таким образом происходит изменение экспрессии генов (см. рис. 28-34). Комплекс рецептор-гормон может либо усиливать, либо подавлять экспрессию специфических генов, соседствующих с HRE. Для того чтобы эти регуляторы полностью оказали свое действие, требуются часы или дни — это время, которое нужно, чтобы изменения в синтезе ДНК и в последующем синтезе белка проявились в метаболизме.

Рис. 12-29. Общий механизм, посредством которого стероидные и тиреоидные гормоны, ретиноиды и витамин D регулируют экспрессию генов. Детали транскрипции и синтеза белков обсуждаются в гл. 26 и 27. Некоторые стероиды действуют также через плазматическую мембрану, но по совершенно другому механизму.

Специфичность взаимодействия стероид- рецептор используется при лечении рака молочной железы препаратом тамоксифеном. При некоторых видах рака груди деление раковых клеток обусловлено постоянным присутствием гормона эстрогена. Тамоксифен конкурирует с эстрогеном за связывание с рецептором эстрогена, но комплекс тамоксифен-рецептор оказывает слабый эффект или не оказывает никакого действия на экспрессию генов. Тамоксифен — антагонист эстрогена и введенный после хирургического вмешательства или при химиотерапии гормонзависимого рака молочной железы замедляет или останавливает рост оставшихся раковых клеток. Другой аналог стероидов препарат мифепристон (RU486) применяется для прерывания беременности на ранних сроках. Как антагонист гормона прогестерона RU486 связывается с рецептором прогестерона и блокирует действие гормона, необходимое для имплантации оплодотворенной яйцеклетки в матку. ■

Некоторые эффекты, связанные с действием стероидов, происходят настолько быстро, что кажется маловероятным, что это результат изменения синтеза белка по классическому механизму действия стероидных гормонов с участием ядерных рецепторов. Например, опосредованное эстрогеном расширение кровеносных сосудов, как известно, нс зависит от транскрипции генов или синтеза белка, поскольку при действии стероида происходит уменьшение концентрации сАМР. Такие эффекты, вероятно, достигаются за счет какого-то другого механизма передачи сигнала.

Краткое содержание раздела 12.8 Регуляция транскрипции стероидными гормонами

■ Стероидные гормоны проникают в клетку и связываются со специфическими рецепторными белками.

■ Комплекс гормон-рецептор присоединяется к специфическим участкам ДНК, элементам гормонального ответа и взаимодействует с другими белками, регулируя экспрессию соседних генов.

■ Определенное действие стероидных гормонов достигается посредством других более быстрых сигнальных путей.