Основы биохимии Том 2 - А. Ленинджер 1985

Биоэнергетика и метаболизм
Окисление жирных кислот в тканях животных
Окисление жирных кислот с нечетным числом атомов углерода

Хотя большая часть природных липидов содержит жирные кислоты с четным числом атомов углерода, в липидах многих растений и некоторых морских организмов в заметных количествах присутствуют жирные кислоты, молекула которых содержит нечетное число атомов углерода. Кроме того, у крупного рогатого скота и у других жвачных животных при переваривании углеводов в рубце образуются большие количества 3-углеродной пропионовой кислоты. Этот пропионат всасывается в кровь и окисляется в печени и других тканях. Жирные кислоты с длинной цепью, содержащей нечетное число атомов углерода, окисляются в той же последовательности реакций, что и кислоты с четным числом атомов, путем отщепления двухуглеродных фрагментов с карбоксильного конца. Однако в последнем цикле окисления субстратом служит ацил-СоА с пятью атомами углерода в ацильной группе. Его окисление и конечное расщепление дает ацетил-СоА и пропионил-СоА. Ацетил-СоА окисляется, конечно, через цикл лимонной кислоты. Что же касается пропионил-СоА, то он так же, как и пропионил-СоА из других источников, подвергается не совсем обычным ферментативным превращениям. Сначала пропионил-СоА карбоксилируется с образованием D-стереоизомера метил-малонил-СоА (рис. 18-11) под действием биотинсодержащего фермента, называемого пропионил-СоА—карбоксилазой. В этой реакции роль предшественника новой карбоксильной группы играет бикарбонат, а источником энергии для образования новой ковалентной связи служит пирофосфатное расщепление АТР до АМР и пирофосфата:

Пропионил-СоА + АТР + СО₂ →

→ D-метилмалонил-СоА + АМР + РР_i.

Рис. 18-11. Карбоксилирование пропионил-СоА с образованием D-метилмалонил-СоА и превращение последнего в сукцинил-СоА. См. также рис. 18-12.

Для реакции требуются также ионы Mg²⁺. Продукт реакции D-метилмалонил-СоА эпимеризуется (разд. 11.3) под действием метилмалонилэпимеразы с образованием соответствующего L-стереоизомера (рис. 18-11):

L-метилмалонил-СоА в результате совершенно необычной внутримолекулярной перестройки превращается затем в сукцинил-СоА (рис. 18-11): эта внутримолекулярная перестройка катализируется метилмалонил-СоА—мутазой, которой в качестве кофермента требуется дезоксиаденозилкобаламин - коферментная форма витамина В₁₂, или кобаламина (разд. 10.11):

Сукцинил-СоА через цикл лимонной кислоты в конечном счете превращается в оксалоацетат.

Может показаться, что эта последовательность метаболических реакций, в ходе которых из пропионил-СоА образуется сукцинил-СоА,-слишком трудный путь для такого превращения. Вполне можно было бы ожидать образования сукцинил-СоА в результате одного-единственного этапа - присоединения СО₂ к 3-му углеродному атому пропионильной группы пропионил-СоА. Клетки избрали другой путь. Сначала СО₂ присоединяется ко 2-му углеродному атому, да еще и с «неправильной» стороны. После того как эпимераза переместит СО₂ на «правильную» сторону 2-го углеродного атома с образованием L-метилмалонил-СоА, естественным представлялся бы перенос карбоксильной группы от 2-го углеродного атома пропионильной группы к 3-му (рис. 18-12). Вместо этого перемещается такая объемистая группа, как —СО—S—СоА, с участием сложного кофермента - дезоксиаденозилкобал-амина. По-видимому, и здесь сложность объясняется тем, что для решения трудной химической задачи клетки избрали обходный путь.

Весьма интересна реакция, катализируемая метилмалонил-СоА—мутазой.

Рис. 18-12. Внутримолекулярная перестройка в реакции, катализируемой метилмалонил-СоА—мутазой. Кофермент В₁₂ принимает участие в реакциях, в которых атом водорода обменивается на группу X, связанную с соседним углеродным атомом, А. Модель реакции Б. Реакция, катализируемая метилмалонил-СоА—мутазой.

Она заключается в обмене группы —СО—S—СоА (рис. 18-12), присоединенной в исходной пропионильной группе метилмалонил-СоА ко 2-му углеродному атому, на атом водорода, связанный с 3-м атомом углерода. Это одна из тех сравнительно редких ферментативных реакций, в которых алкильная группа (свободная или замещенная) обменивается на атом водорода при соседнем атоме углерода. Все ферменты, катализирующие необычные реакции такого типа, содержат 5'-дезоксиаденозилкобаламин (разд. 10.11). Напомним в связи с этим, что при нарушении всасывания витамина B₁₂ в кишечнике развивается злокачественная анемия. Метилмалонил-СоА является промежуточным продуктом не только в процессе окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, но также и в процессе окислительного расщепления трех аминокислот — метионина, валина и изолейцина (разд. 19.7). У человека известен ряд врожденных нарушений обмена метилмалонил-СоА, проявляющихся обычно в раннем детстве. Встречается, например, такой генетический дефект, как понижение или отсутствие активности метилмалонил-СоА—мутазы, при котором метил-малонил-СоА не может превращаться в сукцинил-СоА. Вследствие этого невозможны и все дальнейшие метаболические превращения метилмалоновой кислоты, так что она в больших количествах появляется в крови и в моче, что приводит к понижению pH крови. Это состояние носит название метилмалонатной ацидемии. У некоторых больных удается добиться улучшения, вводя им большие количества витамина В₁₂. Это оказывается возможным в тех случаях, когда генетический дефект проявляется в снижении скорости ферментативной реакции, посредством которой витамин В₁₂ превращается в свою активную коферментную форму. Встречаются, однако, и такие больные с метилмалонатной ацидемией, у которых генетический дефект затрагивает белковую часть молекулы метилмалонил-СоА—мутазы. Таким больным введение витамина В₁₂ не приносит облегчения; болезнь в этих случаях может привести к смерти.