Основы биохимии Том 2 - А. Ленинджер 1985

Биоэнергетика и метаболизм
Биосинтез липидов
Существуют многочисленные лизосомные болезни

Болезни Тея-Сакса, Нимана-Пика и многие другие генетические заболевания, при которых происходит неполное расщепление сфинголипидов и протеогликанов, носят общее название лизосомных болезней (табл. 21-3). Они называются так потому, что многие этапы ферментативной деградации сфинголипидов и протеогликанов протекают в лизосомах - окруженных мембраной мелких цитоплазматических пузырьках, в которых происходит переваривание некоторых клеточных компонентов. Лизосомы захватывают макромолекулы и не растворимые клеточные компоненты и расщепляют их при помощи гидролитических ферментов на более мелкие водорастворимые продукты, которые затем диффундируют в цитозоль, где подвергаются дальнейшему метаболизму. Лизосомы содержат более 50 различных гидролитических ферментов, способных расщеплять липиды, мукополисахариды, гликоген и белки. Содержимое лизосом имеет слабокислую реакцию (pH около 5,5). При генетических нарушениях функций лизосомных ферментов неполностью расщепленные макромолекулы или нерастворимые липиды накапливаются в лизосомах, которые в результате настолько сильно разбухают и увеличиваются в размерах, что это приводит к нарушению нормального функционирования клеток. При лизосомных болезнях накопления, характеризующихся неполным расщеплением сфинголипидов, обычно наблюдается задержка умственного развития, так как по сравнению с другими тканями мозг особенно богат сфинголипидами. Когда расщепление сфинголипидов прерывается, нормальная функция клеток мозга оказывается нарушенной.

Таблица 21-3. Некоторые лизосомные болезни

Большинство лизосомных болезней обусловлено аномалиями ферментов, участвующих в гидролизе или расщеплении сложных липидов, гликогена, гликопротеинов и протеогликанов

Еще одним примером лизосомных болезней является синдром Хёрлера, или гаргоилизм; при этом заболевании затрагивается фермент, участвующий в расщеплении мукополисахаридной части некоторых протеогликанов (разд. 11.13), что приводит к накоплению продуктов их частичного распада. У детей с таким заболеванием сильно изменены черты лица, на коже образуются грубые складки с высоким содержанием протеогликанов, наблюдаются задержка умственного развития и слепота. Неизбежна смерть в раннем возрасте.

В настоящее время проводятся многочисленные исследования, в которых выясняется возможность исправления генетической недостаточности лизосомных ферментов методами биохимической инженерии. Одна из главных задач, поставленных в этих исследованиях, состоит в том, чтобы найти способ замены дефектного фермента на нормальный, каталитически активный. Например, в живых клетках, полученных от больных с синдромом Хёрлера, генетически дефектный фермент удается «исправить» в условиях in vitro путем добавления активного фермента, выделенного из нормальных клеток. Однако не так-то просто ввести в организм больного нормальный фермент, который должен заменить дефектный. Желательно, чтобы нормальный фермент был получен от человека; если же используется фермент другого биологического вида, необходимо убедиться в его иммунологической совместимости с организмом больного. Кроме того, фермент должен быть введен таким образом, чтобы он попал в лизосомы именно тех клеток, в которых проявляется генетическое нарушение. Еще один подход, описанный в гл. 30, состоит в том, что в хромосомы клеток, вырабатывающих дефектный фермент, встраивается нормальный активный ген, ответственный за синтез данного фермента, с тем чтобы клетки, исходя из информации, содержащейся в введенном гене, могли синтезировать нормальный активный фермент и обеспечивать его включение в лизосомы.