Основы биохимии Том 2 - А. Ленинджер 1985

Биоэнергетика и метаболизм
Биосинтез аминокислот и нуклеотидов
Реутилизация пуриновых оснований

Свободные пуриновые и пиримидиновые основания непрерывно образуются в клетках в результате описанного выше метаболического распада нуклеотидов. Значительная часть этих свободных пуриновых оснований не подвергается дальнейшему распаду, а реутилизируется, т.е. используется вновь для синтеза пуриновых нуклеотидов. В этом случае нуклеотиды образуются совсем не так, как при биосинтезе de novo, который мы рассмотрели выше. Пуриновое ядро аденина синтезирующееся de novo, строится на рибозо-5-фосфате этап за этапом, в длинной последовательности реакций. Путь биосинтеза из готовых продуктов гораздо проще. Он включает всего лишь одну реакцию, в ходе которой свободный аденин взаимодействует с 5-фосфорибозил-1-пирофосфатом (ФРПФ), что и приводит к образованию аденинового нуклеотида

Аденин + ФРПФ → АМР + РР_і.

Свободный гуанин реутилизируется тем же путем при помощи другого фермента

Гуанин + ФРПФ → GMP + РР_i.

Интересно отметить, что этот путь синтеза нуклеотидов из готовых продуктов не только проще их синтеза de novo, но и «дешевле» его, поскольку требует меньшего расхода энергии АТР.

При помощи того же фермента, который участвует в реутилизации гуанина, может реутилизироваться и гипоксантин, представляющий собой продукт дезаминирования аденина. В этом случае образуется инозиновая кислота (IMP)

Гипоксантин + ФРПФ →

→ IMP + РР_i.

Фермент, катализирующий две последние реакции, носит название гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы. У детей встречается сцепленный с полом генетический дефект, при котором данный фермент отсутствует. Такого рода ферментная недостаточность (встречающаяся только у мальчиков) приводит к тяжелым и крайне необычным последствиям. Она проявляется (как правило, в двухлетнем возрасте) своеобразным комплексом патологических симптомов, который называется синдромом Леша-Нихана в честь студента-медика Майкла Леша и педиатра Уильяма Нихана из Медицинской школы Джона Гопкинса, открывших это патологическое состояние в результате интересных биохимических исследований и описавших его в 1964 г. Дети с таким генетическим дефектом страдают умственной отсталостью и нарушением координации движений. Кроме того, они крайне агрессивны. Более того, эта их агрессивность часто обращается и на них самих: они легко могут искалечить себя, кусая себе губы и пальцы на руках и ногах.

Болезнь Леша-Нихана представляется удивительной и с метаболической точки зрения. Выше мы говорили о том, что есть два пути синтеза пуриновых нуклеотидов - путь синтеза de novo, при котором кольцевая система пуринов строится поэтапно, и путь синтеза из готовых продуктов, т.е. простая сборка пуриновых нуклеотидов из свободных пуринов и ФРПФ. При болезни Леша-Нихана путь синтеза из готовых продуктов не функционирует, но синтез de novo идет и пуриновые нуклеотиды образуются. Оказывается, осложнения возникают не из-за недостатка пуриновых нуклеотидов, а, наоборот, из-за их «перепроизводства» вследствие нарушения в каком-то еще не известном регуляторном механизме. Избыток пуриновых нуклеотидов вызывает чрезмерное накопление мочевой кислоты и ФРПФ. Почему так сильно извращает поведение ребенка этот дефект, затрагивающий, казалось бы, второстепенный метаболический путь, мы пока не знаем. Жертвам болезни Леша-Нихана в настоящее время мало чем можно помочь. Методами генетической инженерии удается только «излечивать» in vitro клетки взятые от таких больных (гл. 30).