Биохимия человека Том 2 - Марри Р. 1993

Структура, функция и репликация информационных макромолекул
Нуклеотиды
Синтетические аналоги нуклеотидов

Синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеозидов и нуклеотидов широко применяются в научных исследованиях и клинической медицине. Их использование основано на роли нуклеотидов как компонентов нуклеиновых кислот, определяющих такие жизненно важные функции клетки, как ее рост и деление. Для деления необходим этап репликации ДНК. Это означает, что предшественники нуклеиновых кислот — нормальные пуриновые и пиримидиновые дезоксирибонуклеотиды — должны быть легко доступны.

Рис. 34.19. Структура двух синтетических аналогов пиримидина (вверху) и двух синтетических аналогов пурина (внизу).

Рис. 34.20. Структура 6-азауридина (слева) и 8-азагуанина (справа).

Рис. 34.21. Структура 4-гидроксипиразолпиримидина (аллопуринол), арабинозилцитозина (цитарабин) и азатиоприна.

Одна из наиболее важных групп лекарственных препаратов в онкологии — синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований и нуклеозидов. Больным вводят препараты аналогов, имеющих такие изменения в структуре гетероцикла или углеводного остатка молекулы, которые после встраивания соединения в соответствующие клеточные компоненты обусловливают выраженные цитотоксические эффекты. Эти эффекты либо являются результатом ингибирования определенных ферментов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, либо связаны с искажением структуры ДНК при встраивании аналога. На последнем принципе основано действие 5-фтор- или 5-иод-производных урацила или дезоксиуридина. Первый является аналогом тимина, второй — тимидина (рис. 34.19). Широко используются в клинике также 6-тиогуанин и 6-меркаптопурин. В обеих молекулах гидроксильные группы в положении 6 замещены на тиольные. Клинические испытания успешно прошли также производные пуринов и пиримидинов, у которых гетероцикл содержит дополнительный атом азота, например 5- или 6-азауридин или азацитидин и 8-азагуанин (рис. 34.20).

Рис. 34.22. Синтетические производные нуклеозидтрифосфата, не способные к гидролитическому освобождению концевой фосфатной группы. Обозначения: В — пуриновое или пиримидиновое основание; R — рибоза или дезоксирибоза. В верхней части рисунка изображен исходный (гидролизуемый) нуклеозидтрифосфат; в центре — ß, у-метиленовое производное, внизу — ß, у-иминопроизводное (обе формы негидролизуемые).

Пуриновый аналог 4-гидроксипиразолпиримидин (аллопуринол) широко используется как ингибитор ксантиноксидазы и биосинтеза пуринов de novo. Он применяется для лечения гиперурикемии и подагры. Нуклеозиды, содержащие в качестве углеводного компонента арабинозу вместо рибозы, например цитарабин (арабиноэилцитозин Ага-С), хорошо зарекомендовали себя при лечении рака и вирусных инфекций (рис. 34.21).

Азатиоприн, катаболизируемый in vivo в 6-меркаптопурин, успешно применяется при трансплантации органов в качестве агента, подавляющего реакцию иммунологического отторжения. В течение нескольких лет изучалась антивирусная активность целой серии аналогов нуклеозидов. Один из них — 5-иод-дезоксиуридин — оказался эффективным при местном лечении герпесного кератита.

К настоящему времени синтезировано значительное число негидролизуемых аналогов ди- и трифосфатов пуриновых и пиримидиновых рибонуклеозидов. Такие аналоги позволяют исследователю ответить на вопрос: связан ли наблюдаемый биохимический эффект ди- и трифосфатов нуклеозидов с их гидролизом или же он является результатом взаимодействия со специфическими нуклеотид-связывающими центрами ферментов или регуляторных белков. На рис. 34. 22 представлены два негидролизуемых аналога гуанозинтрифосфата этого типа.

Литература

Henderson J.F., Paterson A.R.P. Nucleotide Metabolism: An Introduction, Academic Press, 1973.

Michelson A. M. The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Academic Press, 1963.

Prusoff W. H., Ward D. C. Nucleoside analogs with antiviral activity, Biochem. Pharmacol., 1976, 25, 1233.