Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 2 - Д. Мецлер 1980

Организация метаболизма: катаболические пути
Катаболизм пропионилкофермента А и пропионата
Метилмалонильный путь утилизации пропионата

Несмотря на простоту и логичность ß-окислительного пути метаболизма пропионата, высшие животные используют более сложный метилмалонильный путь (рис. 9-6, путь в). Это один из двух известных процессов, протекающих у высших животных, как теперь известно, с участием витамина B₁₂. Напомним, что этот витамин никогда не встречался в высших растениях и что последние не используют метилмалонильного пути метаболизма пропионата.

Метилмалонильный путь (рис. 9-6) начинается с биотин- и АТР-зависимого карбоксилирования пропионата. Образующийся при этом (5)-метилмалонил-СоА изомеризуется в (R)-метилмалонил-СоА (читатель мог бы указать простой механизм этой реакции), после чего метилмалонил-СоА превращается в сукцинил-СоА — на этой стадии роль кофермента играет витамин В₁₂ (табл. 8-6). Сукцинил-СоА превращается в свободный сукцинат (образующийся при этом GTP компенсирует затраченный вначале АТР). Сукцинат путем ß-окисления превращается в оксалоацетат, который декарбоксилируется в пируват (фактически удаляется двуокись углерода, присоединившаяся на начальной стадии). Пируват путем окислительного декэрбоксилирования превращается в ацетил-СоА. Можно задать естественный вопрос: зачем природе понадобилось столь усложнять путь, который мог бы быть намного более прямым? Ответить на этот вопрос трудно, однако некоторые соображения по этому поводу все же имеются.

Малонил-СоА — промежуточный продукт ß-окислительного метаболизма пропионата (рис. 9-6, путь а) — одновременно является промежуточным продуктом биосинтеза жирных кислот. Возможно, накопление слишком больших количеств малонил-СоА приводит к нарушению метаболизма липидов. С другой стороны, происходящее вначале присоединение молекулы СО₂ с затратой АТР делает метилмалонильный путь более похожим на биосинтез, чем на катаболизм (см. гл. 11). Метилмалонильный путь позволяет осуществить весьма трудное в химическом отношении превращение пропионата в оксалоацетат.

Дополнение 9-Ж

Генетические болезни: метилмалоновая ацидурия

При этой тяжелой, нередко фатальной болезни выделяется с мочой 1—2 г метилмалоновой кислоты в день (при норме менее 5 мг/день). Известны две формы этой болезни. Одна форма поддается лечению витамином B₁₂; в культуре фибробластов таких больных содержание В₁₂-кофермента очень мало (гл. 8, разд. М). Прием избытка витамина В₁₂нормализует синтез коферментаа. Другая форма болезни не поддается лечению витамином B₁₂ и, по-видимому, связана с дефектом метилмалонилмутазы. Весьма сходная болезнь развивается при недостаточной активности пропионил-СоА—карбоксилазы.

Оба заболевания сопровождаются тяжелым кетозом, гипогликемией и гиперглицинемией. Причина этих нарушений полностью не установлена. Известно, однако, что метилмалонил-СоА, накапливающийся при метилмалоновой ацидурии, служит ингибитором пируваткарбоксилазы. Следовательно, кетоз может быть обусловлен нарушениями процесса превращения пирувата в оксалоацетат.

^а Rosenberg L. Е. In: The Metabolic Basis of Inherited Disease (J. B. Stanbury, J. B. Wyngaarden and D. S. Fredrickson, eds.), 3rd ed., pp. 440— 456, McGraw-Hill, New York, 1972.