Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 2 - Д. Мецлер 1980

Биосинтез; как образуются новые молекулы
Внутриклеточное расщепление полисахаридов и гликолипидов
Можно ли вылечить лизосомные болезни?

Проблема проведения заместительной ферментотерапии у больных с дефицитом лизосомных ферментов привлекает пристальное внимание специалистов [22]. В самом деле, клетки обладают способностью захватывать ферменты из внеклеточной среды, что было показано на культуре тканей. По всей вероятности, в ходе пиноцитоза наружная мембрана втягивается в клетку, образуя пиноцитозные вакуоли, сливающиеся затем с лизосомами. Далее гидролазы лизосом расщепляют полисахариды клеточной стенки, что, по-видимому, необходимо для нормального функционирования клетки. С другой стороны, пиноцитоз — это способ потребления клеткой ферментов из внеклеточной среды, и именно это лежит в основе принципиальной возможности заместительной ферментотерапии. Однако с ферментотерапией связана проблема аллергической реакции организма на введение чужеродных белков в кровоток. В тех случаях, когда избыточно накапливаемые вещества поступают в кровь, возможным подходом для решения указанной проблемы могла бы быть разработка метода введения ферментов в виде микрокапсул, в частности путем инкапсулирования недостающего фермента в тени собственных эритроцитов больного [22]. При болезни Гоше и болезни Фабри нарушение функции головного мозга, видимо, можно предотвратить, если начать лечение больного с очень раннего детского возраста. В литературе уже имеются сообщения об определенных успехах в лечении болезни Фабри. Что касается болезни Тей—Сакса, то в этом случае накопление ганглиозида GM₂ происходит в первую очередь в ганглиях и глиальных клетках мозга; из-за наличия «гематоэнцефалического барьера» и тяжести возникающего повреждения представляется маловероятным, что эту болезнь можно успешно вылечить.

Для профилактики указанных заболеваний в настоящее время идут по пути выявления носителей крайне нежелательных генетических признаков и оказания соответствующей генетической консультации^1). Если и отец, и мать являются носителями дефектного гена, то риск рождения ребенка с болезнью Тея — Сакса составляет 1 : 4. Так, в группе из 32 беременных женщин, уже имевших ребенка с болезнью Тея — Сакса, определяли генетический статус плода методом амниоцентеза²⁾. В соответствии с теоретическим предсказанием 8 эмбрионов из 32 имели наследственный дефект. В этой группе 7 женщин предпочли сделать аборт; у восьмой диагноз поставлен был слишком поздно и родился ребенок с болезнью Тея — Сакса [27].

Известны также другие болезни, обусловленные нарушениями расщепления углеводов. Например, а-фукозидоз развивается при потере способности к отщеплению остатков фукозы от полисахаридов клеточной поверхности [29—31]. Из изложенного ясно видно, что процессы катаболизма компонентов тела сопряжены с целым рядом проблем. В то же время недостаточность ферментов биосинтеза встречается гораздо реже. Дело, вероятно, в том, что врожденное нарушение биосинтеза чаще оказывается абсолютно летальным и приводит к спонтанному абортированию плода. Все же существуют особые линии мышей, обозначаемые Jіmру (скудные), Quaking (дрожащие) и msd (myelin synthesis deficient — дефицитные по синтезу миелина), у которых блокирован биосинтез цереброзидов [32—34]. Эти животные характеризуются пониженной активностью (но не полным отсутствием) трансфераз, катализирующих реакции 11 и 12 на рис. 12-5. При этом отмечаются отчетливые нейрологические нарушения и недостаточная миелинизация нервных волокон в головном мозгу. Сравнительно недавно было опубликовано сообщение о болезни, при которой у человека нарушается превращение GM₃ в GM₂ (что сопровождается накоплением GM₃; реакция 13 на рис. 12-5).

Поскольку очевидно, что между клетками опухолей утрачиваются коммуникативные связи, было проведено биохимическое исследование свойств их поверхности для выяснения механизма этого явления. При этом было обнаружено изменение состава ганглиозидов, обусловленное снижением активности специфических гликозилтрансфераз [35, 36].

Ганглиозид GM₁ (рис. 12-5) представляет собой, по-видимому, природный рецептор холерного токсина (гл. 6, разд. Е, 5) [36а]. При связывании В-субъединицы этого токсического белка со свободными олигосахаридными цепями нескольких молекул ганглиозидов инициируете» последовательность реакций, в результате которой высвобождается» А-субъединица токсина, активирующая аденилатциклазу [36b].

¹⁾ Однако во многих случаях до сих пор отсутствуют тесты для выявления гетерозиготных носителей.

²⁾ Пробу амниотической жидкости, окружающей плод, берут на 16—18-й неделе беременности. В амниотической жидкости содержатся фибробласты, слущивающиеся с кожи эмбриона. Эти клетки выращивают в культуре в течение 2—3 нед. и, когда они накапливаются в достаточном количестве, определяют активность соответствующих ферментов.