Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 2 - Д. Мецлер 1980

Биосинтез; как образуются новые молекулы
Внутриклеточное расщепление полисахаридов и гликолипидов
Гликолипиды

Предполагается, что гликолипиды, подобно гликопротеидам, синтезируются на мембранах эндоплазматического ретикулума, причем образовавшиеся гликолипиды размещаются на поверхности мембраны, выстилающей цистерны эндоплазматического ретикулума. Отсюда они транспортируются в аппарат Гольджи и в конце концов выходят наружу, включаясь в состав наружной поверхности плазматической мембраны. Основной класс гликолипидов — это сфинголипиды, представленные цереброзидами и ганглиозидами. И цереброзиды, и ганглиозиды образуются из церамидов — производных N-ацилированных сфингозинов (табл. 2-8). На рис. 12-5 изображены некоторые пути биосинтеза этих соединений из сфингозина. Источниками ацильных, гликозильных и сульфатных групп служат соответствующие производные СоА, CDP, UDP, СМР. На этой схеме показан также биосинтез сфингомиелина, а также З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат, который мы рассмотрим в этой главе.

Каждый этап биосинтеза, изображенного на рис. 12-5, требует специфической трансферазы. Известно, что большая часть трансфераз связана с мембранами, но подробные сведения об этих ферментах отсутствуют. Кроме того, вполне вероятно, что последовательность действия трансфераз не всегда строго фиксирована¹⁾, а вся схема биосинтеза может быть значительно сложнее, чем это показано на рисунке.

Удивительный аспект метаболизма гликолипидов заключается в существовании по крайней мере десяти специфических лизосомных болезней накопления — сфинголипидозов [24—28]. Биохимические нарушения, лежащие в основе этих заболеваний, указаны на рис. 12-5 и в табл. 12-1. Первым изученным сфинголипидозом была болезнь Гоше, наследуемая по аутосомному рецессивному типу. При этой болезни происходит избыточное накопление глюкозилцерамида, приводящее в конечном итоге к значительному поражению печени и селезенки, причем последняя у людей, заболевших в зрелом возрасте, увеличивается в 4—5 раз по сравнению с нормой. У детей болезнь протекает в более тяжелой форме, чем у взрослых, и сопровождается задержкой умственного развития. Как показал Брэди (Brady), скорость синтеза цереброзидов у этих больных остается на уровне нормы. В дальнейшем (в 1965 г.) удалось выяснить, что при болезни Гоше отсутствует одна из лизосомных гидролаз, участвующая в катаболизме гликолипидов (блок № 3 на рис. 12-5, где реакции катаболизма показаны пунктирными стрелками); в итоге путь их распада оказывается блокированным.

¹⁾ Примером другой последовательности биосинтетических реакций может служить образование галактозилцерамида путем переноса галактозы на сфингозин с последующим ацилированием:

Однако процесс, изображенный на рис. 12-5, имеет, по-видимому, более важное значение.

РИС. 12-5. Биосинтез и распад гликосфинголипидов. Жирной чертой показаны участки, блокированные при болезних, обусловленных нарушениями обмена веществ.

Таблица 12-1 Болезни накоплении гликолипидов (сфинголипидозы)

^а Sugita М., Dulaney І. Г., Moser ff. W., Science, 178, 1100—1102 (1972).

^б Tollman F., Brady R. O., JBC, 247, 7570—7575 (1972).

^в Этот же дефект обнаружен у одной из линий сиамских кошек; Baker Н. J., Jr., Lindsey J. R., McKhann О. М., Farrell D. F., Science, 174, 838—839 (1971).

^г Beutler Е.. Kuhl V., JBC, 247, 7195—7200 (1972).

^д Crawhall C., Banfalvt M., Science, 177,527—528 (1972).

^e Fishman P. H., Max S. R., Tollman І. F., Brady R О, Maclaren N. K., Comblath M, Science, 487, 68—70 (1975).

Известна также болезнь Фабри, в основе которой лежит дефект сцепленного с Х-хромосомой гена, обеспечивающего отщепление галактозильных остатков от цереброзидов. В результате накапливается тригликозилцерамид, распад которого блокирован на уровне реакции 7 (рис. 12-5).

Чаще всего встречающимся и наиболее изученным сфинголипидозом является болезнь Тей — Сакса. Впервые она была описана в 1881 г., и с тех пор было описано более 500 случаев этого заболевания. Это тяжелая болезнь, сопровождающаяся задержкой развития головного мозга, слепотой, параличом, слабоумием; больные погибают в возрасте около 3 лет. Ежегодно в Северной Америке рождается примерно 30 детей с этой патологией, а в целом на земном шаре эта цифра, вероятно, в 5—7 раз больше.