Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 2 - Д. Мецлер 1980

Биосинтез; как образуются новые молекулы
Внутриклеточное расщепление полисахаридов и гликолипидов

Обнаружение ряда специфических наследственных болезней, связанных с нарушением метаболизма, привлекло внимание биохимиков к изучению путей распада сложных полисахаридов. Существует не менее 7 типов мукополисахаридозов, при которых имеет место избыточное накопление в тканях и повышенное выделение с мочой мукополисахаридов, в частности гиалуроновой кислоты. Эти заболевания характеризуются значительными изменениями скелета, задержкой умственного развития различной степени выраженности и наконец, ранней гибелью, связанной с нарушениями функции печени, почек или сердечно-сосудистой системы. Мукополисахаридозы — это так называемые лизосомные болезни накопления, обусловленные дефицитом лизосомных ферментов [22], а именно отсутствием одной из более чем 40 лизосомных гидролаз. При мукополисахаридозах, как и в случае других лизосомных болезней, нерасщепленные продукты накапливаются в виде внутриклеточных включений, ограниченных однослойной мембраной. Разные ткани повреждаются в неодинаковой степени, но болезнь со временем прогрессирует.

Описанный впервые в 1919 г. Хёрлером (Hurler) мукополисахаридоз I (синдром Хёрлера) сопровождается накоплением частично расщепленного дерматансульфата [22]. Вспомним (рис. 2-16), что этот связанный с белком полисахарид состоит из чередующихся остатков идуроновой кислоты и ß-D-N-ацетилгалактуроновой кислоты, сульфатированной по положению С-4.

Изучение болезней такого рода обычно проводится на культуре фибробластов, получаемых при биопсии кожи. В клетках культуры фибробластов больных с синдромом Хёрлера накапливается полисахарид. Этот дефект можно, однако, «исправить», если в том же флаконе культивировать фибробласты здорового человека. Было показано, что белки, секретируемые нормальными фибробластами, проникают в фибробласты, полученные от больного, благодаря чему последние приобретают способность к расщеплению накопленного полисахарида. Этим корригирующим фактором при синдроме Хёрлера оказалась a-L-идуронидаза. Подобным же образом были идентифицированы недостающие ферменты при некоторых других заболеваниях. Так, при синдроме Хантера в избытке накапливаются дерматансульфат и гепарансульфат, что связано с недостаточностью фермента сульфатазы, расщепляющей сульфатированные остатки идуроновой кислоты [23]. При мукополисахаридозе формы Санфилиппо А корригирующим фактором является гепарансульфатаза (возможно, N-сульфатаза), при форме Санфиллиппо В—N-ацетил-а-глюкозаминидаза. Существует форма мукополисахаридоза, характеризующаяся отсутствием ß-глюкуронидазы. Приведенное описание несколько упрощает действительную картину. Так, многие лизосомные болезни имеют умеренную и тяжелую формы; одни формы встречаются только в детском или подростковом возрасте, другие — у взрослых людей. Некоторые из ферментов имеют множество изоферментных форм. Иногда фермент либо полностью отсутствует, либо имеется в недостаточной концентрации. Возможно, некоторые формы болезней обусловлены дефицитом регуляторных белков.