Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 3 - Д. Мецлер 1980

Рост, дифференцировка и химическая коммуникация клеток
Гормоны
Гормоны позвоночных

Основные гормоны позвоночных, известные в настоящее время, перечислены в табл. 16-1, где приведены также ссылки на те раздельные книги в которых рассматриваются отдельные гормоны. По химической структуре гормоны могут быть разделены на три группы: 1) белки и пептиды, 2) производные ароматических аминокислот, 3) стероиды и простагландини.

Гормоны гипофиза заслуживают специального упоминания. Гипофиз соединен с мозгом при помощи «ножки» (рис. 16-1); в гипофизе образуется по крайней мере 10 белковых и пептидных гормонов, которые регулируют активность других эндокринных (т. е. продуцирующих гормоны) желез в различных частях тела.

РИС. 16-1. Срединный сагиттальный разрез мозга человека (Pines Maya, Saturday Review Aug., 9, стр. 14, 1975).

Гипофиз состоит из нескольких частей. Как уже упоминалось, передняя доля гипофиза (аденогипофиз) выделяет гормоны в ответ на действие по крайней мере девяти нейрогормонов, называемых либеринами (факторами высвобождения, релизинг-факторами) [6, 7]. Либерины секретируются гипоталамусом в ничтожно малых количествах. Химическая структура нескольких либеринов была установлена лишь недавно. Как было показано на рис. 12-2, часть из них представляет собой модифицированные простые пептиды. Меланоцитстимулирующий гормон (меланотропин) средней доли гипофиза тоже высвобождается под действием определенного гипоталамического фактора — меланолиберина.

В гипоталамусе синтезируется также ряд факторов, подавляющих выделение гормонов [8]. Один из них — соматостатин — ингибирует высвобождение соматотропина, снижая таким образом эффект самотолиберина. Соматостатин вызывает большой интерес еще и по другой причине.

Дело в том, что он действует не только на гипофиз, но и на поджелудочную железу, где подавляет выделение инсулина и глюкагона. В результате происходит снижение содержания глюкозы в крови, что открывает новые подходы к лечению диабета (дополнение 11-В).

Таблица 16-1 Гормоны позвоночных

По длине пептидных цепей гормоны гипофиза значительно различаются между собой. Некоторые из них относятся к белкам среднего молекулярного веса. Например, гормон роста человека имеет мол. вес. 21 500 и характеризуется высокой специфичностью: гормоны роста из других источников не могут его заменять. Гормон, стимулирующий функцию щитовидной железы (тиреотропин, ТТГ), представляет собой гликопротеид с мол. весом 28 000. С другой стороны, гормоны нейрогипофиза (задней доли гипофиза) вазопрессин и окситоцин являются простыми пептидами, построенными всего лишь из 9 аминокислотных остатков (собственно, из восьми, если считать цистин одной аминокислотой; рис. 2-2). Как указывает уже само название, нейрогипофиз состоит из нервной ткани, секреторная функция которой находится под непосредственным контролем центральной нервной системы. Вазопрессин является основным фактором, регулирующим объем циркулирующей крови и артериальное давление; на уровень секреции этого гормона оказывает влияние стресс. Окситоцин действует на гладкие мышцы матки при родах, а также служит триггером лактации. Выделение молока, из молочных желез в определенной мере зависит от сосательных движений младенца, под влиянием которых происходит рефлекторное высвобождение окситоцина в кровоток.

Интересно проследить взаимосвязь между различными гормонами гипофиза. Часть из них содержит одинаковое гептапептидное звено следующей структуры:

В кортикотропине (рис. 2-2) присутствует не только указанный гептапептид, но и целиком вся последовательность аминокислот а-меланотропина, к С-концу которой присоединены еще 29 других аминокислот. Тот же гептапептид обнаруживается в липотропинах, также секретируемых гипофизом. Молекулы липотропинов содержат 46 аминокислот, присоединенных к одному концу гептапептида, и 5—37 аминокислот, присоединенных к другому концу (С-концу). Наличие общего гептапептида указывает на эволюционную взаимосвязь гормонов этой группы. Более того, кортикотропин может служить предшественником а-меланотропина и других биологически активных пептидов [9]. Создается впечатление, что процессинг (модификация) белковых и пептидных гормонов в результате посттранскрипционного расщепления протеазами или под влиянием других воздействий является очень распространенным общебиологическим феноменом [10, 11] (гл. 11, разд. Д, 2).

Еще одним примером может служить паратирин (паратгормон), состоящий из 84 аминокислотных остатков. В секреторных гранулах этот пептид присутствует в виде прогормона, содержащего 90 аминокислотных остатков, где 6 дополнительных аминокислот присоединены к N-концу. Первичный же продукт биосинтеза препропаратирин содержит, по-видимому, 25 дополнительных аминокислотных остатков на N-конце молекулы [11а, 11b]. Следовательно, преобразование в активный гормон включает по меньшей мере два предварительных этапа последовательного «обстругивания» продукта биосинтеза — препроцессинг и пропроцессинг. Аналогичная ситуация имеет место в случае инсулина, где препроинсулин расщепляется сначала с образованием проинсулина (рис. 11-9), после чего проинсулин подвергается воздействию протеазы с трипсиноподобными свойствами.

Было высказано предположение, что превращение ряда прогормонов в активные гормоны происходит путем аминолиза, а не гидролиза пептидной цепи. Расщепление посредством замещения на NH₃ приводит к появлению на С-конце пептида амидной группы, которая весьма часто обнаруживается в пептидных гормонах небольшого молекулярного веса. Вазопрессин, окситоцин, а-меланотропин, либерины и некоторые другие гормоны образуются, по-видимому, таким путем.

Предполагается также, что ковалентные модификации (например, путем фосфорилирования) участвуют в механизмах регуляции, контролирующих накопление прогормонов или длительность действия активных гормонов [11].

Среди гормонов желудочно-кишечного тракта, перечисленных в табл. 16-1, фигурируют гастрин и секретин; это относительно небольшие полипептиды, содержащие 17 и 27 аминокислот соответственно [12]. Привлекает внимание гормон почек ренин, который, действуя как специфическая протеаза, отщепляет декапептид проангиотензин от сывороточного а₂-глобулина [1]. Проангиотензин подвергается воздействию другого фермента [13], который отщепляет еще две аминокислоты с С-конца, в результате чего образуется ангиотензин — самое мощное из известных гипертензивных соединений.

Ангиотензин вызывает сокращение гладких мышц сосудов. Он снижает кровоток в почках и уменьшает выделение из организма жидкости и солей. Кроме того, под действием этого гормона увеличивается секреция альдостерона корой надпочечников, что приводит к повышению реабсорбции ионов натрия.