Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы) - Шатаева Л. К. 2003

Пептиды в водных растворах
Тканеспецифические регуляторные пептиды
Пептиды иммунной системы

Регуляция защитных функций организма связана главным образом с активностью тимической системы. Из тимуса млекопитающих выделено несколько пептидных регуляторов, отвечающих за функционирование Т- и В-лимфоцитов (Hannappel et al., 1982b). В табл. Ill Приложения представлены структуры некоторых наиболее изученных пептидов-иммуностимуляторов. При этом аминокислотные последовательности пептидов, обладающих различной специфичностью (тимопоэтин контролирует развитие и функционирование Т-лимфоцитов, а тимозин а, — созревание и функционирование В-лимфоцитов), содержат гомологичные участки КЕК и элементы сдвоенных аминокислотных остатков глутаминовой кислоты (Мартынов и др., 1986). Иммуностимулирующей активностью обладают не только молекулы тимопоэтина, тимозина и тимулина, но и их фрагменты (Вегнер и др., 1984). Тимозин ß₄, обладающий высокой активностью в реакции ингибирования миграции макрофагов, обнаруживает несколько повторных “димерных” элементов: ЕК, ЕТ и PD. По-видимому, пептиды иммунной системы (ИП), как и нейропептиды (НП), сохраняют биологическую активность фрагментов после протеолитического гидролиза первичной молекулы. Например, тимозин ß₄ содержит участки цепи, также выделенные из тимуса, названные тимозин ß₈ и тимозин ß₉ и сохраняющие активность молекулы ß₄ Гомологичные участки этих трех пептидов содержат аминокислотные остатки с заряженными боковыми группами, тогда как вариабельные участки включают остатки серина и аминокислот с гидрофобными боковыми группами (Hannappel et al., 1982а).

Высокую точность настройки аминокислотной последовательности на выполняемую функцию иллюстрирует сравнение специфического действия тимопоэтина и спленина с активностью их синтетических аналогов — пентапептидов RKDVY и RKEVY соответственно. Тимопоэтин и его пентапептид-аналог селективно индуцируют только Т-лимфоциты, тогда как спленин и его низкомолекулярный аналог индуцируют и Т-, и В-лимфоциты (Audhya et al., 1984). По-видимому, решающую роль в этой селективности играет разница в длине боковых ионогенных групп аспарагиновой и глутаминовой кислот, расположенных рядом с аминогруппой лизинового остатка, что определяет возможность установления внутримолекулярной солевой связи и разницу в величине локальных дипольных моментов этих пентапептидов.

В табл. IІІ Приложения не включены данные о структуре интерферонов — гликопептидов с молекулярной массой 15—30 кДа, которые образуются в активированных вирусом клетках. Интерфероны не предотвращают проникновение вируса в клетку, но ингибируют синтез белка, без которого не проходит трансляция вирусной мРНК (Reem et al., 1982). Не рассматриваются также ВИЧ-сопряженные пептиды, хотя некоторые из них, вероятно, проявляют регулирующую функцию в иммунной защите организма при ВИЧ-инфекции (Гомазков, 1995). В табл. III Приложения представлена только структура олигопептида, ингибирующего протеиназу ВИЧ-1 и тем самым — репликацию этого вируса (Louis et al., 1998).

К этой же группе пептидов, осуществляющих защитные функции, относится убиквитин, впервые выделенный из тимуса теленка и идентифицированный как пептид, обеспечивающий дифференциацию Т- и В-тимоцитов предположительно путем связывания с ß-адренергическими рецепторами этих клеток и последующей активации аденилатциклазы (Goldstein et al., 1975). Позднее была установлена аминокислотная последовательность убиквитина (последняя строка табл. III Приложения), и в ней обнаружены участок, гомологичный N-концевому тетрапептиду тимического гуморального фактора у₂ (аминокислотные остатки 50—53), а также повторяющиеся пары КЕ и ЕК, общие для последовательностей тимозинов а, и ß₄ (Schlesinger et al., 1975). С помощью специфических антител к убиквитину методом радиоиммунного анализа этот пептид был обнаружен практически во всех тканях позвоночных (больше всего его в тимусе, мозговых тканях и почках), а также в дрожжах и высших растениях. Универсальность этого пептида сочетается с его высокой полифункциональностью. Одна из его функций состоит в обеспечении быстрой деструкции белковых макромолекул. Конденсация убиквитина с экзогенным белком в цитоплазме приводит к раздвоению (бифуркации) пептидной цепи и быстрому протеолизу такого белка на протеосомах. Таким образом, в клетке существуют два механизма деградации белков: 1) убиквитинизация с последующим протеолизом на протеосомах и 2) протеолиз в лизосомах. Однако первый из этих механизмов действует значительно быстрее. По-видимому, цитолитическая эффективность Т-киллеров в значительной степени связана с активностью убиквитина (Wilkinson, Audhya, 1981).

Способность убиквитина присоединяться к ε-аминогруппам лизина полипептидов определяет его регуляторные свойства, которые он проявляет не только в цитоплазме, но и в клеточной мембране (De Bold et al., 1981). Позднее было показано, что убиквитин выполняет также определенные функции в хроматине — он участвует в регуляции процессов репликации и транскрипции в клеточном ядре. Кроме того, деградация циклинов — белков, отвечающих за регуляцию цикла клеточного деления, также обеспечивается убиквитинизацией.