БИОХИМИЯ - Л. Страйер - 1984

ТОМ 2

ЧАСТЬ III. БИОСИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ МАКРОМОЛЕКУЛ

ГЛАВА 22. БИОСИНТЕЗ НУКЛЕОТИДОВ

Заключение

В сборке пуринового кольца участвуют различные предшественники: глутамин, глицин, аспартат, метенилтетрагидрофолят, N¹⁰-формилтетрагидрофолят и СO₂. Решающий этап синтеза пуриннуклеотидов de novo - образование 5-фосфорибозилами- на из ФРПФ и глутамина. В процессе сборки пуриновое кольцо прикрепляется к рибозофосфату. В результате присоединения глицина, формилирования, аминирования и замыкания кольца образуется 5-аминоимидазолрибонуклеотид. Этот промежуточный продукт содержит полное пятичленное кольцо пуринового скелета. После присоединения СO₂, атома азота аспартата и формильной группы и замыкания кольца образуется пуриннуклеотид инозинат (IMP). АМР и GMP образуются из IMP. Пуринрибонуклеотиды могут также синтезироваться из готовых остатков; при этом синтезированное ранее основание вступает в реакцию непосредственно с ФРПФ. Ингибирование 5-фосфорибозил-1 - пирофосфат - синтетазы конечным

продуктом и глутамин: фосфорибозил- амидотрансферазы пуриннуклеотидами играет важную роль в регуляции их биосинтеза.

Пиримидиновое кольцо вначале собирается и лишь затем присоединяется к рибозофосфату с образованием пиримидиннуклеотида-в отличие от последовательности событий при синтезе пуриннуклеотидов de novo. Донором рибозофосфатного остатка и в этом случае служит ФРПФ. Синтез пиримидинового кольца начинается с образования карбамоиласпартата из кар- бамоилфосфата и аспартата. Эту реакцию катализирует аспартат-транскарбамоилаза. В результате реакций дегидратирования, циклизации и окисления возникает оротат. Он реагирует с ФРПФ, образуя оротиди- лат. Декарбоксилирование этого пиримидиннуклеотида дает UMP. Затем при аминировании UTP образуется СТР. Биосинтез пиримидинов в клетке E.coli регулируется путем ингибирования конечным продуктом аспартат-транскарбамоилазы - фермента, катализирующего решающий этап. СТР ингибирует фермент, а АТР его стимулирует. Аспартат-транскарбамоилаза состоит из регулярной и каталитической субъединиц, которые можно разделить.

В клетках млекопитающих все три фермента, катализирующие первые три реакции биосинтеза пиримидинов, содержатся в виде единой полипептидной цепи. Предшественники ДНК-дезоксирибонуклеотиды образуются путем восстановления рибонуклеозиддифосфатов. Эти превращения катализирует рибонуклеотид-редуктаза. В каталитических центрах этого фермента тиоредоксин и глутаредоксин переносят электроны с NАDРН на сульфгидрильные группы. dТМР образуется пу

тем метилирования dUМР. Донор одноуглеродного фрагмента и электронов в этой реакции -N1⁵, N¹⁰-метилентетрагидрофолят, который превращается в дигидрофолят. Тетрагидрофолят в свою очередь регенерируется путем восстановления дигидрофолята. Дигидрофолят-редуктаза, катализирующая эту реакцию, ингибируется аналогами фолата, например, аминоптерином или аметоптерином (метотрексатом). Эти соединения используются как противоопухолевые препараты.