Структура и функционирование белков. Применение методов биоинформатики - Джон Ригден 2014

Динамика белков: от структуры к функционированию
Молекулярно-динамические расчеты

Маркус Б. Кубицки, Берт Л. де Грут, Дэниэл Силиджер

Для понимания функционирования белка требуются подробные сведения о динамике белка, т.е. о различных конформационных состояниях, которые может принимать система. Несмотря на значительный прогресс в экспериментальных методах, такие вычислительные методы, как молекулярная динамика (МД), в настоящее время оказываются единственным общепринятым инструментом для получения динамической информации на атомарном уровне и временах от нано- до микросекунд. Даже при современном уровне вычислительных мощностей для улучшения сэмплирования больших белков и их ансамблей необходимы методы получения конформаций (сэмплирования), отличные от МД. В связи с этим использование коллективных координат оказалось многообещающим подходом либо в качестве средства для анализа, либо в качестве новых алгоритмов сэмплирования. В этой главе рассмотрено несколько улучшенных алгоритмов сэмплирования для биомолекулярных вычислений, начиная с расчетов МД. Приводятся многочисленные примеры, показывающие, как рассмотрение динамических свойств белка позволяет пролить свет на его функционирование.

За последние десятилетия экспериментальные методы достигли значительного успеха в расшифровке пространственной структуры белков - особенно это относится к рентгеновской кристаллографии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и криоэлектронной микроскопии. В то же время выход за рамки статического изображения структуры одиночного белка оказался более проблематичным, хотя и появился ряд таких методик, как релаксация ЯМР, флуоресцентная спектроскопия или время - разрешающая рентгеновская кристаллография (Kempf and Loria 2003; Weiss 1999; Moffat 2003; Schotte et al. 2003), которые позволяют получить информацию о внутренней конформационной подвижности белков. Несмотря на это огромное разнообразие, рядовому исследователю не доступны экспериментальные методики с пространственно-временным разрешением в нано- и микро секундном и нанометровом диапазоне, и поэтому информация о конформационном пространстве, доступном белку in vivo, часто остается неполной. Например, детали на пути перехода между различными известными конформациями обычно остаются неизвестными, хотя часто оказываются важны для функционирования белка. В этом случае вычислительные методы предоставляют заманчивую возможность получить информацию о динамике белка с атомарным разрешением в диапазоне от наносекунд до микросекунд. Из всех способов расчета движения белков (Adcock and McCammon 2006) наиболее распространены молекулярно-динамические (МД) методы. Со времени первого сообщения о МД расчете белка более 30 лет назад (McCammon et al. 1977), такие расчеты стали общепринятым инструментом при изучении биомолекул. Как и все вычислительные отрасли науки, область МД расчетов находится в постоянном развитии благодаря все возрастающей производительности вычислительной техники. Это развитие обеспечивается также улучшениями в методологии, которые привели к большому числу алгоритмов для таких разнообразных задач как клеточный транспорт, передача сигнала, аллостерия, клеточное распознавание, молекулярный докинг, моделирование атомной силовой микроскопии и ферментативного катализа.

Marcus В. KubitzkC, Bert L. de Groot, and Daniel Seeliger

Computational Biomolecular Dynamics Group,

Max Planck Institute for Biophysical Chemistry,

Am Fassberg 11, 37077, Goettingen, Germany

*e-mail:[email protected]