ЛІКАРСЬКІ РОСЛИНИ - О.О. Аннамухаммедова - 2014

I. Теоретична частина

Тема: Фактори впливу на фармакологічний ефект

Мета: ознайомити студентів з основними факторами, які впливають на взаємодію лікарської речовини та організму.

План

1. Взаємодія організму та лікарських речовин:

а) фактори, які визначаються лікарською речовиною;

б) залежність дії лікарської речовини від її фізичного стану та хімічної будови;

в) залежність дії лікарської речовини від її дози;

г) фактори, які визначаються організмом.

2. Вплив зовнішнього середовища на взаємодію організму і лікарських засобів.

3. Всмоктування та виведення лікарських речовин з організму.

Основні терміни та поняття теми: фармакологічний ефект, кон’югація, полярні та нейтральні сполуки, міметики, ідіосинкразія

Питання для самостійної підготовки:

1. Поняття про фармакокінетику. Метаболізм лікарських речовин в організмі.

Питання для самоаналізу та самоперевірки:

1. Що таке фармакологічний ефект?

2. Як формується фармакологічний ефект в залежності від хімічної природи лікарської речовини?

3. В чому проявляється гіпер-, пара- та сигмоїдна залежність взаємодії організму та лікарської речовини?

4. Як впливають на фармакологічний ефект вікові, видові, статеві особливості організму?

1. а) Дія будь-яких речовин, які потрапляють в організм, визначається у певних змінах фізіологічного статусу організму.

Зміна функції клітини, органів і систем організму, яка викликається лікарською речовиною, називається фармацевтичним (фармакологічним) ефектом.

Перші зміни починаються на клітинному рівні. Які ж саме структури клітини приймають у цьому участь? По-перше, білки цитоплазми, зокрема, ферменти. Взаємодіючи із лікарською речовиною, вони або активізуються, або інгибуються (уповільнення реакції). По-друге, відбувається взаємодія з білками, нуклеїновими кислотами ядерного хроматину. По-третє, лікарські речовини взаємодіють із мембранними елементами клітини (білками, гліко- та фосфопротеїнами), змінюючи її проникність. Таким чином, вони змінюють подразливість та інші функції клітини. Такі функціонально значущі макромолекули клітини, з якими взаємодіють лікарські речовини, називаються циторецепторами .

б) У фармацевтиці є такий вираз "тіла не взаємодіють, якщо вони не розчинені або не розчиняються". Тобто, лікарські речовини можуть проявляти свою біологічну активність тільки у розчиненому стані .

Відомо, що один із важливих факторів розчинності, крім хімічної будови розчиненої речовини, є природа розчинника. Неполярні сполуки розчиняються у неполярних розчинниках (алкоголі, жирах, хлороформі, ефірі і т.д.) , та погано - у воді (як полярні сполуки). І навпаки, полярні добре розчиняються у полярних розчинах при іонізації речовини, наприклад, у кислому середовищі шлунку (як у випадку із алкалоїдами) .

Фармакологічна активність полярних і неполярних сполук різна. Неполярні, на відміну від полярних, легко розчиняються у ліпоїдах і тому легко і вільно проникають через фізіологічні бар’єри: шкіру, слизову оболонку, гематологічний бар’єр, цитоплазматичну мембрану.

Це враховується при приготуванні лікарських засобів з лікарської сировини. Відомо, що жиророзчинні вітаміни як препарати виготовляються у формі, яка розчиняється у олії ( вітаміни А, Е) .

Хімічна будова лікарської речовини, а саме послідовність атомів у молекулі та їх просторове розміщення, безпосередньо впливають на фармакологічну активність. Наприклад, із-збільшенням вуглеводного ланцюга при змиканні його у цикл, при збільшенні кратних зв’язків у молекулі, збільшується ступінь пригнічування дії речовини на центральну нервову систему. Цю залежність з успіхом використовують при одержанні синтетичних аналогів природних лікарських речовин, а саме, при синтезі наркотичних анальгетиків кокаїну (новокаїн). Структурні аналоги метаболітів можуть мати подібний фармакологічний ефект. Це так звані міметики, агоністи. Але частіше, вони є антагоністами, наприклад антивітаміни. За цим принципом діють адреноблокатори, протигістамінні речовини.

В залежності від просторової ізомерії (оптичної, геометричної, конформаційної ) змінюється і фармакологічний ефект. Наприклад, вправообертаючий ізомер норадреналіну у чотири рази слабше звужує просвіт судин і у 15 раз слабше знижує тонус судин, ніж влівообертаючий.

Фармакологічна активність наркотичних снодійних речовин пов’язана не з їх хімічною будовою, а із ступенем насиченості ними цитоплазми клітин, яка, в свою чергу, пов’язана із наявністю певних фізіологічних властивостей, зокрема, розчинністю у системі олія-вода (співвідношення гідрофільних і гідрофобних груп).

в) Від дози залежить концентрація лікарської речовини у крові і міжклітинному просторі. Вірогідність взаємодії молекул лікарської речовини із циторецепторами тим більша, чим вища її концентрація на поверхні або всередині клітин. Це залежить від багатьох факторів: всмоктування, швидкості знешкодження і виведення з організму. Тому не завжди фармакологічний ефект залежить від дози, така пряма залежність існує тільки для деяких речовин. Частіше спостерігається гіпер-, пара- та сигмоїдна залежність:

Це говорить про те, що із зміною дози можливі не тільки кількісні, але і якісні зміни фармакологічного ефекту. Наприклад, деякі снодійні в певному діапазоні дози діють снодійно, а із збільшенням її викликають наркоз, перевищення цього діапазону є смертельним. Деякі відхаркуючи ліки викликають нудоту. Виділяють дози терапевтичні, токсичні, летальні.

2. Фармакологічний ефект визначається не тільки природою лікарської речовини, а й середовищем засвоєння, тобто, визначаються індивідуальними особливостями організму з урахуванням його спадковості, рівнем розвитку, функціональним станом в даний момент. Видові, вікові, статеві особливості організму визначаються функціональною настройкою центральної і периферичної нервової системи, рівнем розвитку. Наприклад, коні, свині, кішки після введення морфіну приходять у стан збудження; собаки, кролі, пацюки заспокоюються. Людина реагує на морфін загальним заспокоєнням. Введення морфіну цуценятам двотижневого віку із незрілою корою головного мозку супроводжується пригніченням біоелектричної активності. Вже у тримісячних і дорослих собак морфін викликає різке збільшення амплітуди коливань біопотенціалів кори великих півкуль. Така ж закономірність спостерігається і у людини. У дітей раннього віку спостерігається підвищена чутливість до морфіну, тому дітям до 1 року він не призначається. Навпаки, до препаратів алкалоїдів беладони діти більш стійкі ніж дорослі, тому отруєння беладоною у дорослих протікає важче. Взагалі по відношенню до багатьох ліків діти і люди похилого віку менш витривалі , ніж дорослі.

Статеві відмінності також мають значення при реакціях на ліки. Відомо, що жінки більш чутливі до нікотину, стрихніну, снодійним засобам, але більш стійкі до морфіну, кокаїну і алкоголю.

Підвищення чутливості і збочення реакції на деякі лікарські речовини, що обумовлені спадковими особливостями, називається ідіосинкразією (від грец. Idios - своєрідний, syncrasis - сполучення). Зовні ідіосинкразія проявляється почервонінням, різким коливанням кров’яного тиску, порушенням дихання, набряком слизових оболонок, глибокою інтоксикацією. Приклад: бурхлива, збочена реакція на запах сіна в деяких людей (захворювання називається сінна лихоманка). Слід пам’ятати, що при наявності патології (будь-якої) фармакологічні реакції протікають інакше, ніж у нормі. Наприклад, у людей із патологією серцевого м’яза набагато більша чутливість до серцевих глікозидів і камфори.

Залежність від лікарських та інших речовин (пристрасть). Відповідно до висновків Комітету експертів ВООЗ лікарська залежність - це стан психічний, іноді також фізичний, що є результатом взаємодії між організмом і лікарською речовиною з певними поведінковими реакціями, коли завжди є бажання приймати препарат постійно чи періодично, для того щоб уникнути дискомфорту, який виникає без приймання препарату.

Пристрасть викликає ейфорію (від грец. «еu» - гарно, приємно і «phero» - переносити) для підвищення настрою, поліпшення самопочуття, а також усунення неприємних переживань та відчуттів, що виникають після відміни цих засобів. Розрізняють психічну і фізичну залежність від лікарських речовин. Психічна залежність - це «стан, за якого лікарський засіб викликає відчуття задоволення і психічного піднесення - стан ейфорії, який потребує періодичного або постійного введення лікарського засобу, щоб відчути задоволення або уникнути дискомфорту»; фізична залежність - «адаптивний стан, якому властиві інтенсивні фізичні розлади після припинення приймання певного лікарського засобу. Ці розлади, тобто синдром абстиненції (лат. «abstinentia» - стримання; синдром відняття, позбавлення), є комплексом специфічних ознак психічних і фізичних порушень, властивих для певного наркотичного анальгетика».

Механізм цього явища такий. Внаслідок систематичного введення речовина залучається до метаболічних процесів. У результаті метаболізм і функціонування тканин змінюються. До такого стану організм поступово адаптується, створюється новий, відмінний від звичайного, метаболічний гомеостаз (рівновагу). У разі припинення надходження речовини рівновага біохімічних процесів порушується. Виникає тяжкий стан -абстиненція - різноманітні, часто тяжкі соматичні порушення (можлива смерть). Він ліквідується тільки відновленням введення речовини. Найчутливішими до цих змін є клітини головного мозку. Саме тому залежність викликають речовини, які впливають на центральну нервову систему: наркотичні анальгетики, препарати психотропної дії, снодійні, нікотин, алкоголь тощо. Систематичне вживання наркотичних анальгетиків з розвитком залежності називають наркоманією. Зміна функцій головного мозку призводить до послідовного розвитку станів ейфоричного сну й абстиненції. З посиленням залежності скорочується ейфорична фаза, майже зникає фаза сну, фаза абстиненції змінюється і поглиблюється.

Таким чином, якщо причиною виникнення залежності (наркоманії, пристрасті) є ейфорія, то в подальшою розвивається синдром абстиненції.

Найтяжча картина розвивається у випадках, коли поєднуються фізична, психічна залежність.

Такі фактори зовнішнього середовища, як негативний вплив радіації, шумів, вібрації, забруднення повітря, різного характеру забруднювачі, а також емоційні перевантаження, умови хронічного стресу впливають на фармакологічну реакцію. Тільки такий негативний фактор, як вібрація, в патогенезі змін якої лежать порушення функціонального стану кори великих півкуль головного мозку, різко змінює відношення до наркозу. Своєрідний вплив на дію ліків має іонізуюче опромінювання. Часто після курсу рентгенотерапії у хворих кофеїн викликає збочену реакцію.

На фармакологічний ефект багатьох ліків мають біологічні ритми. Серцеві глюкозиди, сечогінні, снодійні засоби на ніч діють сильніше, ніж ранком.

Дуже важливим фактором у формуванні реакції організму на чужорідні речовини є характер та кількість їжі. Голодування призводить до пригнічення біотрансформації лікарських речовин. При голодуванні прискорюється всмоктування лікарських речовин, менше проявляється їх токсична дія (інсулін при голодуванні проявляє токсичну дію). Спостерігаються різноманітні авітамінози в умовах білкового голодування, так як це пов’язано із порушенням синтезу білкової частини ферментів. При переважанні вуглеводної їжі також спостерігається зміна фармакологічного ефекту, зокрема, спостерігається токсичний вплив саліцилової кислоти, яка провокує виразку шлунку. Чому дуже часто при призначенні тих чи інших лікарських засобів не рекомендується вживання певної їжі, алкоголю ? Прикладом може бути наявність інгібітора ферменту моноамінооксидази у їжі. Якщо під час лікування вживання ліків приймають певні види сирів, пива, вина ( ті продукти, що містять багато біогенних амінів - тіамін, тирозин, триптофан), внаслідок їх пригніченого дезамінування з’являються головний біль, нудота, блювота, можлива гіпертонічна криза).

3. Розрізняють чотири механізми транспорту речовин через біологічні мембрани : 1) дифузія за градієнтом концентрації, тобто у сторону меншої концентрації (так звана пасивна дифузія); 2) фільтрація через пори мембрани, так звана прискорена дифузія (без перешкод проходить вода, сечовина, гідратовані іони Na⁺ i K⁺); 3) активний транспорт (за і проти градієнту концентрації); 4) піноцитоз (важливий для транспорту поживних речовин). Шляхом піноцитозу легко проникають тільки нейтральні неполярні молекули жиророзчинних речовин. Але значна кількість лікарських речовин є або слабкими кислотами, або лугами, тому їх проникнення залежить від pH середовища. Інакше відбувається транспорт в клітину високоіонізованих сполук. Вони утворюють тимчасові нейтральні комплекси з елементами слизової оболонки.

Речовини, які всмокталися через кишковий бар’єр, не зразу потрапляють у загальний кровообіг. Більшість їх через воротну вену потрапляє у печінку і інактивується. Жиророзчинні речовини потрапляють у лімфатичні щілини, а не в капіляри кишок, і через грудний протік у верхню вену, а потім у загальний кровообіг. Одним з факторів, який визначає концентрацію лікарської речовини в тканинах і органах, є зв’язування її з білками плазми. У крові лікарська речовина знаходиться як у вільному, так і у зв’язаному стані. Комплекс не може трансформуватися через мембрану клітини і, відповідно, ліки не можуть проявляти свій фармакологічний ефект. Але частіше всього зв'язок у комплексі зворотній. Зберігається певна рівновага між вільною і зв’язаною формою лікарської речовини. Зв’язана форма відіграє роль деяких ліків.

Із крові лікарські речовини потрапляють у тканини. Розподіл залежить від кровопостачання тканини, органа; від здатності проникати через гістогематичні бар'єри. Але місце накопичення речовини ще не означає остаточну інстанцію його дії. Так, серцеві глікозиди наперстянки накопичуються у надниркових залозах, а діють на міокард; ефір та алкоголь накопичуються у жировій тканини, а діють на центральну нервову систему.

Метаболізм лікарських речовин - це їх біотрансформація, тобто зміна хімічної структури. Після вичерпання своєї біологічної активності, лікарська речовина розпадається і у вигляді метаболітів виводиться із організму. Зміст полягає у дезактивації лікарської речовини як чужорідного аспекту. Відбувається цей процес за допомогою ферментативних реакцій: окислення, відновлення, тощо. Наприклад, нікотин гідроксилюється таким же чином як і стероїдні гормони. Для наркотичних анальгетиків характерною реакцією дезактивації є дезалкування. В основному відбувається окисне дезамінування (характерне для біогенних амінів).

Кон’югація - один із важливих шляхів біотрансформації лікарських речовин. Це - реакція з єднання лікарської речовини із субстратом. Частіше субстратом є глюкуронова кислота, гліцин, радикали ацетил і метил. Такий кон’югант є малорозчинний і має значну полярність, що прискорює його виділення. Реакції кон’югації відтворюються у нирках, печінці, травному каналі. Цікаво, що біотрасформація чужорідних сполук у 2-3 рази протікає активніше, ніж власних. Передбачають, що величина співвідношення андрогенів і естрогенів в організмі визначає біотрансформуючу активність. Виведення в основному відбувається через нирки і жовч.