Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Ендокринні функції підшлункової залози й регулювання метаболізму вуглеводів
Дія інсуліну

Фізіологічні ефекти інсуліну далекосяжні і складні. їх легко можна розділити на швидкі, проміжні та повільні, як у табл. 19-3. Найліпше відомий гіпоглікемічний ефект, однак є також додаткові впливи на транспортування амінокислот та електролітів, багатьох ензимів та ріст (див. нижче). Дія гормону також пов’язана із запасанням вуглеводів, білків і жиру. Саме тому інсулін називають гормоном достатку.

Таблиця 19-2. Речовини з інсуліноподібною активністю в людській плазмі

Хромосомна ДНК (ядро)

Рис. 19-4. Біосинтез інсуліну. Три екзони гена інсуліну (вгорі) розділені двома інтронами (ІНТ1 і ІНТ2). Екзони 1 і 2 кодують нетрансльовану частину мРНК, екзон 2 - сигнальний пептид та ланцюг В (В), екзони 2 і 3 - С-пептид (С), а екзон 3 - ланцюг А (А) і нетрансльовану частину мРНК. Сигнальний пептид скеровує поліпептидний ланцюг до ендоплазматичної сітки, а потім виводиться. Після цього молекула згортається з утворенням дисульфідних зв’язків. С-пептид відокремлюють ензими конвертації в секреторній ґранулі.

Дія гормону на жирову тканину, скелетні, гладкі та серцевий м’язи, а також на печінку наведена в табл. 19-4.

Переносники глюкози

Глюкоза надходить у клітину за допомогою полегшеної дифузії (див. Розділ 1) чи вторинного активного транспортування з Na⁺ у кишці та нирках. У м’язовій, жировій та деяких інших тканинах інсулін полегшує надходження глюкози в клітини, збільшуючи кількість переносників у клітинній мембрані. Переносники глюкози (ПГ), що відповідають за полегшену дифузію глюкози через плазматичну мембрану, - це родина близьких білків, що перетинають мембрану 12 разів, а їхні аміно й карбоксильні кінці містяться всередині клітини. Вони відрізняються один від одного і не є гомологічні з натрійзалежними переносниками глюкози (НЗПГ1 та НЗПГ2), які відповідають за вторинне активне транспортування глюкози з кишки (див. Розділ 25) та ниркових трубочок (див. Розділ 38), незважаючи нате, що НЗПГ теж мають 12 трансмембранних доменів. Зокрема, у трансмембранних спіральних сегментах 3, 5, 7 та 11 амінокислоти полегшувальних переносників оточують канали, по яких може проходити глюкоза. Очевидно, що після цього конформація змінюється, і глюкоза вивільняється всередину клітини.

Таблиця 19-3. Головні дії інсуліну¹

¹ З дозволу ID Goldfine.

Сім різних переносників глюкози, названих за порядком виявлення від GLUT 1 до GLUT 5 (від англ. glucose transporters), наведені в табл. 19-5. Вони містять 492-524 амінокислоти; їхня спорідненість до глюкози також різна. Здається, що кожний з переносників розвинувся для виконання спеціальних завдань. Зокрема, GLUT 4 є переносником у м’язах та жировій тканині, його стимулює інсулін. Пул молекул GLUT 4 підтримується в пухирцях у цитоплазмі інсуліночутливих клітин. Якщо інсулінові рецептори цих клітин активовані, то інсулінові пухирці швидко рухаються до клітинної мембрани і зливаються з нею, захоплюючи переносників у клітинну мембрану (рис. 19-5). Якщо дія інсуліну припиняється, то ділянки мембрани, що містять переносники, зазнають ендоцитозу, і пухирці стають готовими до наступного інсулінового сигналу. Активування інсулінових рецепторів спричинює рух пухирців до поверхні клітини шляхом активування фосфоінозитол-3-кінази (див. рис. 19-5), проте як це відбувається - досі невідомо. Більшість GLUT, що не є інсуліночутливими, розташовані в клітинній мембрані.

Таблиця 19-4. Вплив інсуліну на різні тканини

Таблиця 19-5. Переносники глюкози у ссавців¹

¹ Модифіковано з Stephens JM, Pilch PF: The metabolic regulation and vesicular transport of GLUT 4, the major insulin-responsive glucose transporter, Endocr Rev 1995; 16.529.

² K_m - це концентрація глюкози, за якої транспортування є на рівні половини максимального значення

У тканинах, де інсулін збільшує кількість переносників глюкози в клітинних мембранах, швидкість фосфорилювання глюкози, після того, як вона потрапила в клітину, регулюють інші гормони. Наприклад, гормон росту та кортизол інгібують фосфорилювання в певних тканинах. Однак зазвичай цей процес настільки швидкий, що стає лімітувальною стадією в метаболізмі глюкози лише тоді, коли швидкість надходження глюкози висока.

Інсулін також збільшує надходження глюкози до клітин печінки, однак не шляхом збільшення кількості переносників глюкози (див. нижче) у клітинній мембрані. У цьому разі він індукує глюкокіназу, а це збільшує фосфорилювання глюкози, тому внутрішньоклітинна концентрація глюкози низька, що сприяє її додатковому надходженню в клітину.

Інсуліночутливі тканини також містять GLUT 4 пухирці, що рухаються до клітинної мембрани внаслідок фізичних навантажень і не залежать від дії інсуліну. Це є причиною того, що фізичні навантаження знижують кількість цукру в крові (див. нижче). За вставлення цих пухирців у клітинну мембрану може бути відповідальна 5'-АМФ-активована кіназа.

Препарати інсуліну

Максимальне зниження рівня глюкози в крові відбувається через 20 хв після внутрішньовенної ін’єкції кристалічного інсуліну. Внаслідок підшкірного введення максимальне зниження простежується через 2-3 год. Тепер доступна велика кількість різноманітних комерційних препаратів інсуліну. Вони містять інсуліни в комплексі з протаміном та іншими поліпептидами для сповільнення абсорбції, та синтетичні інсуліни зі зміненими амінокислотними залишками. Загалом їх поділяють натри категорії: швидкодійні, середньої дії та тривалої дії (24-36 год).

Зв’язок з калієм

Інсулін сприяє надходженню К⁺ в клітину, внаслідок чого зменшується позаклітинна концентрація К⁺. Введення інсуліну та глюкози помітно знижує рівень К⁺ в плазмі крові нормальних людей і є дуже ефективним засобом для тимчасового зменшення гіперглікемії в пацієнтів із нирковою недостатністю. Гіпокаліємія часто виникає тоді, коли пацієнтів із діабетичним ацидозом лікують за допомогою інсуліну. Причина внутрішньоклітинного переходу К⁺ невідома. Однак інсулін збільшує активність Na⁺-К⁺-АТФ-ази в клітинних мембранах, унаслідок чого більше К⁺ надходить у клітини.

Рис. 19-5. Цикли переходу переносників GLUT 4 через ендосоми в інсуліночутливих тканинах. Активування інсулінового рецептора спричинює активування фосфоінозитол-3-кінази, яка прискорює входження GLUT 4-вмісних ендосом у клітинну мембрану. Після цього GLUT 4 опосередковує транспортування глюкози в клітину.

Інші дії

Гіпоглікемічний та інші ефекти інсуліну коротко наведені в табл. 19-3, а кінцевий вплив на різні тканини - у табл. 19-4. Дія глікогенсинтази стимулює запасання глікогену, а дія гліколітичних ензимів сприяє метаболізму глюкози до двовуглецевих фрагментів (див. рис. 17-9), що в підсумку зумовлює ліпогенез. Стимулювання білкового синтезу завдяки надходженню амінокислот у клітину та сповільнення руйнування білків прискорює ріст.

Анаболічний ефект інсуліну, що полягає у заощадженні білків, підтримуваний унаслідок достатнього внутрішньоклітинного надходження глюкози. Затримка росту є симптомом діабету в дітей. Водночас інсулін стимулює ріст незрілих гіпофізектомічних щурів майже на такому самому рівні, як і гормон росту. Максимальний інсуліноіндукований ріст простежується, однак лише тоді, коли білково-ощадливу дію глюкози підтримують раціоном з високим вмістом вуглеводів.