Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Кровообіг
Регулювання серцево-судинної системи
Речовини, які виділяє ендотелій

Ендотеліальні клітини

Як зазначено в Розділі 30, ендотеліальні клітини утворюють систему, що має дуже важливе значення. Ці клітини виділяють багато факторів росту і вазоактивних речовин. До вазоактивних сполук належать простагландини і тромбоксани, оксид азоту, а також ендотеліни.

Простациклін і тромбоксан А₂

Простациклін виробляють ендотеліальні клітини, а тромбоксан А₂ - тромбоцити. Обидві речовини утворюються з арахідонової кислоти за участю циклооксигенази (див. рис. 17-33). Тромбоксан А₂ спричинює агрегацію тромбоцитів і звуження судин, тоді як простациклін пригнічує агрегацію тромбоцитів і зумовлює розширення судин. За допомогою тромбоксану А₂ і простацикліну забезпечена локальна агрегація тромбоцитів з подальшим тромбоутворенням (див. Розділ 27), що дає змогу запобігти надмірному системному тромбоутворенню, а також підтримувати кровообіг у прилеглих ділянках.

Баланс між тромбоксаном А₂ і простацикліном може зсуватися в бік простацикліну у разі введення малих доз аспірину, оскільки аспірин спричинює незворотне пригнічення циклооксигенази, ацетилюючи залишок серину в активному центрі ензиму. Унаслідок цього зменшується продукування і тромбоксану, і простацикліну. Однак через декілька годин ендотеліальні клітини синтезують нову циклооксигеназу. В тромбоцитах синтез ензиму є неможливим, і концентрація циклооксигенази в тромбоцитах підвищується лише з появою нових тромбоцитів. Цей процес є повільним, оскільки період півжиття тромбоцитів становить близько чотирьох діб. Отже, тривале застосування малих доз аспірину пригнічує процес тромбоутворення і рекомендоване з метою профілактики інфаркту міокарда, нападів нестабільної стенокардії, тимчасових ішемічних розладів, інсульту.

Ендотеліальнорозширювальний фактор

Близько 20 років тому з’ясовано, що ендотелій відіграє важливу роль у розширенні судин. Під впливом багатьох факторів ендотеліальні клітини можуть виробляти ендотеліальнорозширювальний фактор (ЕРФ) - речовину, що є оксидом азоту (NO). NO синтезується з аргініну (рис. 31- 1) в процесі реакції, каталізованої оксид азоту-синтазою (NO-синтазою, NOS - від англ. NO synthase). Виявлено три ізоформи NOS: NOS 1 у нервовій системі; NOS 2 у макрофагах та інших імунокомпетентних клітинах; NOS 3 в ендотеліальних клітинах. NOS 1 і NOS 3 активовані під дією факторів, що підвищують внутрішньоклітинну концентрацію Са²⁺ у тім числі судинорозширювальних речовин ацетилхоліну і брадикініну. NOS імунокомпетентних клітин активована не Са²⁺ а цитокінами. Утворений ендотелієм NO дифундує у гладком’язові клітини, де активує розчинну гуанілатциклазу і спричинює утворення цГМФ (див. рис. 31-1), який, відповідно, зумовлює розслаблення гладких м’язів судин.

Рис. 31-1. Синтез NО з аргініну в ендотеліальних клітинах і його дія, опосередкована стимулюванням розчинної гуанілатциклази та утворенням цГМФ, спрямована на розслаблення гладком’язових клітин судин. Активування ендотеліальної форми оксид азоту-синтази (NOS) відбувається зі збільшенням внутрішньоклітинної концентрації Са²⁺, яке може бути спричинене дією на клітинну мембрану ацетилхоліну (Ах), брадикініну або стресу зрізання. Роль кофакторів відіграють тетрагідробіоптерин, ФАД і ФМН.

Інактивування NO забезпечує гемоглобін.

Аденозин, ANP і гістамін діють на Н₂-рецептори і спричинюють розслаблення гладких м’язів судин, незалежне від ендотелію. Однак дія ацетилхоліну, брадикініну, ВІП, речовини Р і деяких інших поліпептидів опосередкована ендотелієм. Різноманітні судинозвужувальні речовини, які діють прямо на гладкі м’язи судин, спричиняли б ще більшу вазоконстрикцію, якби вони одночасно не стимулювали виділення NO. У випадку раптового поліпшення тканинного кровообігу внаслідок розширення артеріол великі артерії, що підходять до тканини, теж розширюються. Таке розширення судин, зумовлене поліпшенням кровообігу, відбувається також унаслідок локального утворення NO. Речовини, що утворюються під час агрегації тромбоцитів, також спричинюють виділення NO. Зумовлена NO вазодилатація сприяє підтримці кровообігу в судинах зі збереженим ендотелієм. Навпаки, в разі ушкодження ендотелію відбувається агрегація тромбоцитів і звуження судин (див. Розділ 27).

Іншим підтвердженням фізіологічної ролі NO було виявлення того факту, що введення похідних аргініну, які пригнічують NO-синтазу, лабораторним тваринам зумовлює короткочасне підвищення тиску крові. Це свідчить про те, що виділення NO є необхідним для підтримки нормального тиску крові.

Крім того, NO бере участь у перебудові судин та ангіогенезі і відіграє роль у патогенезі атеросклерозу. Щодо цього цікаво, що у деяких хворих після пересаджування серця розвивається прогресуюча форма атеросклерозу судин трансплантата. Вважають, що це пов’язано з ушкодженням ендотелію.

Нітрогліцерин та інші нітровазодилататори, які широко використовують у разі стенокардії, стимулюють гуанілатциклазу подібно до NO.

Доведено, що ерекція прутня теж зумовлена виділенням NO, яке веде до розширення судин і набухання печеристих тіл (див. Розділ 23).

Інші ефекти NO

Уже стало правилом, що спочатку виявляють речовину, яка відіграє важливу роль у регулюванні серцево-судинної системи, а потім з’ясовують, що синтез її відбувається в інших системах, і вона виконує інші функції. Так було, наприклад, з ангіотензином II (див. Розділ 24) та ендотелінами (див. нижче). Це ж сталося і з NO. Оксид азоту міститься у головному мозку і, діючи через цГМФ, відіграє важливу роль у його діяльності (див. Розділ 4). Він необхідний для цитотоксичної активності макрофагів, зокрема їхньої здатності спричиняти загибель пухлинних клітин. У шлунково-кишковому тракті NO є важливим фактором розслаблення м’язів. Інші функції NO описані в різних частинах цієї книги.

Ендотеліни

Ендотеліальні клітини виробляють також ендотелін-1 - одну з найсильніших виділених судинозвужувальних речовин. Ендотелін-1 (ЕТ-1), ендотелін-2 (ЕТ-2) і ендотелін-3 (ЕТ-3) належать до родини трьох подібних поліпептидів, що містять 21 амінокислотний залишок (рис. 31-2). Кожний ендотелій кодований різним геном. Унікальна структура ендотелінів нагадує будову сарафотоксинів, поліпептидів, що містяться в отруті кобри.

Ендотелін-1

В ендотеліальних клітинах спочатку внаслідок посттрансляційної модифікації утворюється прогормон, який містить 39 амінокислотних залишків - великий ендотелін-1. Його активність становить близько 1% від активності ендотеліну-1. Далі за допомогою ендотеліноперетворювального ензиму відбувається розрив зв’язку Trp-Val з утворенням ендотеліну-1. Є родина ендотеліноперетворювальних ензимів, яка забезпечує розрив великого ендотеліну-1, великого ендотеліну-2 і великого ендотеліну-3. У незначній кількості великий ендотелін-1 і ендотелін-1 надходять у кров, проте головно вони виділяються у середню оболонку кровоносних судин і діють як паракринні речовини.

Клоновано два різні види ендотелінових рецепторів, обидва зв’язані з G-білками і діють через фосфоліпазу С (див. Розділ 1). Рецептори ЕТ_А, які є специфічними до ендотеліну-1, містяться у багатьох тканинах і беруть участь у звуженні судин, спричиненому ендотеліном-1. Рецептори ЕТ_В зв’язуються з трьома видами ендотелінів і зв’язані з G1-білком. Вони беруть участь у розширенні судин і опосередковують вплив ендотелінів (див. нижче).

Рис. 31-2. Будова ендотелінів людини й одного з сарафотоксинів зміїної отрути. Кольором позначено амінокислотні залишки, які відрізняються в ендотеліну-1.

Регулювання секреції

Ендотелін-1 не накопичується у секреторних гранулах, і більшість регулювальних факторів впливає на транскрипцію його гена, відразу після чого змінюється рівень його секреції. Фактори, що активують і пригнічують транскрипцію гена, наведені в табл. 31-1.

Вплив на серцево-судинну систему

Як зазначено вище, ендотелін-1 передусім є місцевим паракринним регулятором судинного тонусу. Великий ендотелін-1 і ендотелін-1 містяться в кровообігу. Однак їхня концентрація не підвищується в разі гіпертензії. У мишей з нокаутом однієї алелі гена ендотеліну-1 більше виражена тенденція до підвищення тиску крові, ніж до його зниження. Концентрація ендотеліну-1, що циркулює в крові, підвищується у випадку застійної серцевої недостатності і після інфаркту міокарда. Отже, ендотелін-1 відіграє роль у патогенезі цих захворювань.

Інші ефекти ендотелінів

Крім того, що ендотелін-1 міститься в ендотеліальних клітинах, його виявляють також у головному мозку і нирках. Ендотелін-2 утворюється головно в нервах і кишці. Ендотелін-3 міститься в крові й у високій концентрації в головному мозку. Його виявляють також у нирках і шлунково-кишковому тракті. Ефекти, наведені в табл. 31-2, свідчать про роль ендотелінів у різних тканинах. У головному мозку ендотеліни є у великій кількості, і на початку життя їх виробляють як астроцити, так і нейрони. Їх виявляють у вузлах чутливих корінців, клітинах передніх рогів, корі головного мозку, гіпоталамусі та клітинах Пуркіньє в мозочку. Вони також беруть участь у регулюванні транспортування через гематоенцефалічний бар’єр. Ендотелінові рецептори є в мезангіальних клітинах (див. Розділ 38). Уважають, що поліпептид, діючи на мезангіальні клітини, знижує рівень клубочкової фільтрації.

Таблиця 31-1. Регулювання секреції ендотеліну-1 на рівні транскрипції його гена

У мишей, які не мають двох алелей гена ендотеліну-1, простежуються важкі черепно-лицеві вади, тварини вмирають під час народження внаслідок дихальної недостатності. У них виявляють також мегаколон (хворобу Гіршпрунґа), очевидно, тому, що клітини, які в нормі утворюють сплетення м’язової оболонки кишки, не здатні мігрувати до дистального відділу кишки. Крім того, ендотеліни відіграють роль у закритті артеріальної протоки на момент народження.