Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Фізіологія нервових і м'язових клітин
Синаптичне і контактне передавання
Синаптичне передавання - Хімічний характер синаптичної активності

Значення

Факт, що провідність у більшості синапсів є хімічною, має важливе фізіологічне і фармакологічне значення. Нервові закінчення назвали біологічними перетворювачами, оскільки вони перетворюють електричну енергію у хімічну. В загальних рисах цей процес охоплює синтез трансмітерів, їхнє накопичення в синаптичних пухирцях і виділення під впливом нервових імпульсів у синаптичну щілину. Далі трансмітери діють на відповідні рецептори мембрани постсинаптичної клітини і швидко виходять з синаптичної щілини шляхом дифузії, метаболізму або, у багатьох випадках, унаслідок зворотного поглинання пресинаптичним нейроном. Усі ці процеси, а також післярецепторні явища в постсинаптичному нейроні, регульовані багатьма фізіологічними факторами і, принаймні теоретично, їх можна змінити за допомогою фармакологічних засобів. Отже, фармакологи можуть створювати засоби, що не тільки регулюють сомато- і вісцеромоторні функції, а й здатні впливати на емоції, поведінку та всі інші складні функції головного мозку.

Хімічний склад трансмітерів

У випадку, коли деяка сполука нерівномірно розподілена в нервовій системі, і цей розподіл відповідає розподілу її рецепторів, а також ензимів, що синтезують і катаболізують цю речовину, то можна передбачати, що ця сполука є трансмітером. Додатковим доказом слугує те, що сполука виділяється у відповідних ділянках головного мозку і що вона впливає на певні окремі нейрони у разі нанесення на їхні мембрани за допомогою мікропіпетки (мікройонофорез). Багато трансмітерів, а також ензимів, що беруть участь у їхньому синтезі і катаболізмі, ідентифіковано в нервових закінченнях головного мозку і різних інших тканинах за допомогою імуноцитохімічних методів з використанням значених антитіл. Антитіла специфічно зв’язуються з певною речовиною, і локалізацію цієї речовини визначають за позначкою методами світлової або електронної мікроскопії. Гістохімічна гібридизація in situ, яка дає змогу виявляти мРНК, що беруть участь у синтезі певних ензимів або рецепторів, теж є важливим методом дослідження.

Виявлені нейротрансмітери за хімічною структурою можна розділити на головні класи, або родини: аміни, амінокислоти, поліпептиди. Деякі становлять пурини, a NO та СО (див. нижче) - гази. Окрім того, трансмітери можуть бути похідними арахідонової кислоти. Зазначимо, що більшість цих речовин не тільки виділяються в синаптичні щілини, де чинять суто місцевий вплив. В інших умовах вони дифундують у ПКР, навколо синапсу, впливають на певній відстані від місця їхнього виділення (паракринний зв’язок; див. Розділ 1). В окремих випадках їх теж виділяють нейрони в кров’яне русло, як гормони. Дещо довільна компіляція більшості відомих або ймовірних синаптичних трансмітерів і нейромодуляторів наведена в табл. 4-1.

Рецептори

Клонування й інші відповідні сучасні молекулярно-біологічні методи дослідження дали змогу зробити важливі відкриття стосовно структури і функції рецепторів нервових трансмітерів та інших хімічних посередників. Окремі рецептори разом з лігандами описано далі в цьому розділі. Проте виникають п’ять питань, які треба з’ясувати передусім.

По-перше, детальне дослідження на сучасному рівні допомогло виявити, що для кожного ліганда є багато підтипів рецепторів. Наприклад, норадреналін діє на а₁- і а₂ - рецептори, і ще клоновано по три їхні підтипи. Крім того, Є ß₁-, ß₂- і ß₃ -рецептори. Очевидно, це помножує і робить вибірковішим можливі впливи в певній клітині конкретного ліганду.

По-друге, у багатьох трансмітерів рецептори розміщені як у постсинаптичній, так і в пресинаптичній частинах. Такі пресинаптичні рецептори, або авторецептори, часто гальмують подальшу секрецію ліганду, забезпечуючи регулювання шляхом зворотного зв’язку. Наприклад, норадреналін діє на пресинаптичний а₂ - рецептор, гальмуючи секрецію норадреналіну. Проте авторецептори можуть теж збуджувати виділення нервових трансмітерів.

По-третє, незважаючи на те, що лігандів і підтипів рецепторів для кожного з них багато, рецептори можна об’єднувати у великі родини відповідно до їхньої функції і структури. Багато з них є серпентиновими рецепторами, що діють через G-білки і протеїнкінази (див. Розділ 1), інші - йонними каналами. Об’єднані в групи рецептори визначених нервових трансмітерів наведені в табл. 4-2. Зазначимо, однак, що таблиця дуже спрощена. Наприклад, активування а₂ -рецепторів зумовлює зменшення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ, утім, вірогідно, що G-білки, активовані пресинаптичними а₂ -рецепторами, безпосередньо діють на Са²⁺-канали, зумовлюючи гальмування виділення норадреналіну шляхом зменшення надходження Са^2+.

По-четверте, рецептори концентруються в постсинаптичних структурах поблизу закінчень нейронів, які продукують специфічні для них нейротрансмітери. Це головно зумовлене наявністю специфічно зв’язувальних білків. Для нікотиноподібних ацетилхолінових рецепторів нервово-м’язового закінчення таким білком є рапсин, а для глютамінергічних рецепторів цю функцію виконують представники родини РВ2-зв’язувальних білків. ГАМКА-рецептори зв’язані з білком гефірином, що теж зв’язує і гліцинові рецептори. ГАМКС -рецептори зв’язані з цитоскелетом сітківки за допомогою білка МАР-1В.

По-п’яте, тривале зв’язування з лігандом робить більшість рецепторів несприйнятливими, тобто настає десенсибілізація. Є два типи десенсибілізації: гомологічна десенсибілізація, що супроводжується втратою сприйнятливості стосовно якогось певного ліганду і збереженням чутливості клітини до інших лігандів, і гетерологічна десенсибілізація, за якої клітина стає несприйнятливою до всіх лігандів. Десенсибілізація, що виникає в ß-адренергічних рецепторах, вивчена особливо детально. У разі однієї з форм такої десенсибілізації відбувається фосфорилювання карбоксильної кінцевої ділянки рецептора специфічною кіназою ß-адренергічного рецептора (ß-ARK) за участю іншого білка - ß-арестину. Бета-арестин зв’язується теж з клатрином - речовиною, що активує рецептор-залежний ендоцитоз. Крім того, десенсибілізація ß-адренергічного рецептора може відбуватися шляхом фосфорилювання в карбоксильній кінцевій ділянці за допомогою РКА (див. Розділ 1). Інтерналізація ß-адренергічних рецепторів веде до посилення деградації мРНК рецептора, унаслідок чого кількість рецепторів зменшується (регулювання пригнічення).

Зворотне поглинання

Останніми роками з’ясовано, що відбувається зворотне поглинання більшості, а можливо, і всіх, амінових та амінокислотних нейротрансмітерів з синаптичної щілини до цитоплазми пресинаптичного нейрона (рис. 4-15), тобто нейрона, в якому ці речовини продукуються. Високоафінні системи поглинання формують дві родини транспортних білків. Одна родина має 12 трансмембранних доменів і переносить трансмітер разом з Na⁺ і Сl^-. До членів цієї родини належать транспортери норадреналіну, дофаміну, серотоніну, ГАМК, гліцину, а також проліну, таурину і попередника ацетилхоліну - холіну. Крім того, сюди ж належить і транспортер адреналіну. Інша родина складається принаймні з трьох транспортерів, що опосередковують поглинання глютамату. Ці транспортери зв’язані з котранспортуванням Na⁺ і К⁺, проте вони незалежні від транспортування Сl^-. Дискусія стосовно їхньої структури триває: очевидно, вони мають 6, 8 або 10 трансмембранних доменів. Один з цих транспортерів швидше за все переносить глютамат у клітини глії, а не в нейрони (див. Розділ 2).

Крім того, є два пухирцеві моноамінові транспортери: VMAT1 і VMAT2. Хоча вони кодовані різними генами, їм властива значна гомологічність: обидва мають широку специфічність, переносячи дофамін, норадреналін, адреналін, серотонін і гістамін з цитоплазми до секреторних гранул. Обидвох їх гальмує резерпін, що пояснює стан значного виснаження пулу моноамінів, який виникає в разі застосування цього засобу. Як і члени родини мембранних транспортерів нейротрансмітерів, вони мають 12 трансмембранних доменів, проте їхня гомологія з мембранними транспортерами незначна. Є теж пухирцевий транспортер ГАМК (VGAT), що переносить ГАМК та гліцин усередину пухирців, і пухирцевий транспортер ацетилхоліну (див. нижче). Зворотне поглинання є важливим фактором часового регулювання дії нервових трансмітерів. У разі інгібування цього процесу ефект виділення трансмітера посилюється і стає тривалішим. Це має клінічне значення. Наприклад, численні ефективні антидепресанти власне є інгібіторами процесу зворотного поглинання амінових нейротрансмі терів. Уважають, що кокаїн інгібує зворотне поглинання дофаміну. Регулювання поглинань глютамату нейронами і клітинами глії теж важливе, оскільки глютамат є збуджувальним токсином, що здатний убивати клітини шляхом їхнього надмірного подразнення (див. нижче). Вірогідно, що під час ішемії й аноксії втрата кількості нейронів збільшується, оскільки відбувається інгібування зворотного поглинання глютамату.

Таблиця 4-1. Нейротрансмітери і нейромодулятори нервової системи ссавців¹

Таблиця 4-1. Закінчення

¹ Трансмітерна функція деяких поліпептидів не доведена.

Таблиця 4-2. Механізм дії вибраних нейротрансмітерів

¹ Рецептори 5НТ_1Е, 5HT_1F, 5НТ_2В, 5НТ_5А, 5НТ_5В, 5НТ₆ та 5НТ₇ теж клоновані.

² Ідентифіковано одинадцять підтипів; усі вони зменшують концентрацію цАМФ або збільшують концентрацію ІФ₃ (інозитол-3-фосфат) і ДАГ (діацилгліцерол), за винятком одного, що підвищує концентрацію цАМФ.

Рис. 4-15. Перетворення моноамінів, що продукуються в синаптичному контакті. У кожному нейроні, який продукує моноаміни, ці речовини синтезуються в цитоплазмі і секреторних ґранулах (1); концентрація моноамінів у ґранулах є сталою (2) завдяки двом пухирцевим моноаміновим транспортерам (VMAT). Моноамін виділяється шляхом екзоцитозу ґранул (3) і діє на рецептори (4) (Y-подібні структури, позначені як Р). Велика кількість рецепторів постсинаптичні, проте деякі пресинаптичні, а інші розміщені на клітинах глії. Врешті відбувається активне поглинання моноаміну до цитоплазми пресинаптичного нейрона (5) за допомогою моноамінового транспортера (NTT) (відтворено за дозволом з Hoffman BJ et al: Distribution of monoamine neurotransmitter transporters in the rat brain. Front Neuroendocrinol 1998; 19:187).