ПІДРУЧНИК ІМУНОЛОГІЯ - Меркьюрі Поділля 2013

ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ ІМУННОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

Методика проведення глюкокортикостероїдної терапії

Основними механізмами дії глюкокортикостероїдів є геномні і негеномні. Геномний механізм дії глюкокортикостероїдів полягає у регулюванні транскрипції генів, контролюючих синтез протеїнів і ДНК. Дія глюкокортикостероїдів на ГК-рецептори веде до ланцюга подій за участю месенджерної і нуклеарної РНК, результатом чого є стимуляція або пригнічення транскрипції генів. Глюкокортикостероїди роблять вплив на гени, що контролюють утворення прозапальних цитокинів таких, як IL-1α, IL-4, IL-6, IL-9 і гама-інтерферон.

Глюкокортикостероїди надають дію на клітинні і гуморальні імунні функції. Під їх впливом виникає лімфоцитопенія внаслідок гальмування продукції і виходу з кісткового мозку лімфоїдних кліток, пригноблення їх міграції і перерозподілу лімфоцитів в інші лімфоїдні відділи. Глюкокортикостероїди впливають на кооперативну взаємодію Т- і В-клітин в імунній відповіді. Вони диференційовано впливають на різні субпопуляції Т-лімфоцитів - знижують рівень Т-кліток, що несуть рецептори до Fc- фрагмента IgM, і не змінюють рівень Т-лімфоцитів, що несуть рецептори для Fc-фрагмента IgG.

На відміну від геномних негеномні ефекти глюкокортикостероїдів є результатом прямої фізико-хімічної взаємодії з біологічними мембранами і/або стероїдселективними мембранними рецепторами. Протизапальний негеномний ефект глюкокортикостероїдів пов'язують із стабілізацією мембран лізосом, зменшенням проникності клітинних мембран, зниженням капілярної проникності і локального кровотоку в ділянках запалення, зменшенням набухання ендотеліальних клітин, зниженням здатності імунних комплексів проникати через базальну мембрану, гальмуванням зростання фібробластів, придушенням синтезу колагену і мукополісахаридів, звуженням судин у вогнищі запалення і зменшенням їх проникності (частково за рахунок пригнічення синтезу простагландинів), зменшенням у вогнищі запалення кількості моноцитів і мононуклеарних кліток, а також дією на поліморфноядерні лейкоцити. Таким чином, провідна роль в протизапальному ефекті глюкокортикостероїдів належить зменшенню міграції і накопичення лейкоцитів у вогнищах запалення. Під впливом глюкокортикостероїдів погіршується бактерицидна активність, порушується Fс-рецепторне скріплення моноцитів і макрофагів, знижуються рівні еозинофілів, моноцитів і лімфоцитів в крові.

Причому, якщо при використанні глюкокортикостероїдів в дозі до 30 мг у преднізолоновому еквіваленті терапевтичний результат практично повністю визначається геномними механізмами, то в дозі понад 30 мг преднізолонового еквіваленту значущими стають негеномні ефекти, роль яких стрімко наростає у міру підвищення дози.

Добові дози глюкокортикостероїдів можна поділити на наступні: низькі - 7,5 мг і нижче, середні - 7,5-30 мг, високі - 30-100 мг, дуже високі - більше 100 мг, пульс-терапія - 250 мг в/в у перерахунку на преднізолон.

Залежно від характеру захворювання, його гостроти і тяжкості, а також залучення до патологічного процесу життєво важливих органів і систем відрізняються шляхи введення і дозування глюкокортикостероїдів. При проведенні пероральної терапії середніми і високими дозами глюкокортикостероїдів використовуються безперервний і переривисті (альтернативний і інтермітуючий) варіанти методик їх прийому. Безперервний варіант передбачає щоденний прийом добової дози (одноразово в ранковий час або в декілька прийомів). Останній метод прийому глюкокортико стероїдів показаний в гострих клінічних ситуаціях, що протікають з високою лихоманкою і важкою поразкою внутрішніх органів. Одноразовий прийом при безперервному (щоденному) варіанті знижує їх побічні ефекти на шлунково-кишковий тракт і функцію надниркових, зберігаючи при цьому достатню клінічну ефективність. При альтернативному варіанті встановлену 48-год. дозу глюкокортикостероїдів призначають одноразово вранці через день, що зменшує частоту і тяжкість таких побічних ефектів, як зниження функції наднирників, появу інтеркурентних інфекцій і посилення катаболізму. При інтермітуючому варіанті терапії глюкокортикостероїдами прийом встановленої сумарної тижневої дози препарату здійснюється протягом 3-4 днів, а в дні тижня, що залишилися, робиться перерва, що також знижує побічні ефекти препаратів.

Після досягнення ремісії або адекватного контролю захворювання під впливом глюкокортикостероїдної терапії необхідно понизити дозу препарату або відмінити його. Швидкість зниження дози глюкокортико- стероїдів визначається величиною їх первинного дозування і тривалістю їх прийому. У хворих, що одержували спочатку високі і дуже високі дози глюкокортикостероїдів протягом декількох тижнів, ця доза може зменшуватися на 10 % з інтервалом в 4 дні. Якщо ж хворий отримував цю дозу протягом декількох місяців, то 10% зменшення первинної дози слід проводити з інтервалом в декілька тижнів. У хворих, що одержували середні дози ГК, знижувати їх на 10 % можна кожні два тижні. У хворих, що тривало одержували середні, високі і дуже високі дози глюкокортикостероїдів, при зниженні дозувань, коли вони досягають 7,5 мг преднізолону або 6 мг медролу на добу, в подальшому зменшувати дозу слід на 1 мг в місяць для адекватнішого відновлення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової функції. Тест з АКТГ дозволяє судити про відновлення гіпофізарно-наднирникової функції. При проведенні цього тесту її відновлення констатується, якщо через 30 хв. після введення 250 мкг АКТГ в/м рівень плазмового кортизолу підвищується на 6-20 мкг/мл.

Вираженість імунодепресивного ефекту глюкокортикостероїдів не завжди корелює з протизапальним ефектом. Найбільш суттєвий імунодепресивний ефект in vitro демонструють метилпреднізолон і бетаметазон, проміжний дексаметазон, преднізолон, гідрокортизон і найменший преднізон. Преднізолонові еквіваленти глюкокортикостероїдів представлені в таблиці 87 (один еквівалент рівний 5 мг преднізолону).

Таблиця 87. Глюкокортикостероїди для в/м і в/в введень і їх преднізолонові еквіваленти

Препарат, мг/мл

Преднізолонові еквіваленти

Дексаметазона натрія фосфат 4

8

Гідрокортизона ацетат 25

1

Метілпреднізолона ацетат 20, 40, 60

5, 10, 20

Преднізолон 30

6

Триамцінолона ацетонид 10 и 40

2,5 та 10

Примітка: один еквівалент дорівнює 5 мг преднізолону.

Застосування глюкокортикостероїдів зв'язане з можливістю ускладнень, ризик яких асоціюються з рівнями їх дозувань і тривалістю використання. Найбільш часті ускладнення глюкокортикостероїдної терапії представлені в таблиці 88.

Таблиця 88. Ускладнення терапії глюкокортикостероїдами

Метаболічні

Диспротеїнемія, ожиріння, посилення глюконеогенезу, гіперосмолярна некетонемічна кома

Ендокринні

Депресія гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, уповільнення зростання у дітей, порушення менструального циклу, розвиток синдрому Кушинга

М’язово-скелетні

Остеопороз, асептичний (аваскулярний) некроз кісток, міопатія

Шкіряні

Стоншування шкіри, петехіальний шкірний висип, стрії, акне, гірсутизм, погане загоєння ран

Кардіоваскулярні та ниркові

Затримка солі і води, підвищення продуктів азотистого обміну, гіпокаліємія, гіпокаліємічний алкалоз, артеріальна гіпертензія , збільшення чи виникнення протеїнурії

Шлунково-кишкові

Гастрит і пептична виразка, перфорації тонкого і товстого кишечника, панкреатит

Церебральні

Психічні порушення

Очні

Катаракта, глаукома

Порушення імунних функцій

Загострення або розвиток бактерійних вірусних, грибкових і паразитарних інфекцій

Глюкокортикостероїди добре переносяться вагітними. Плацента володіє здатністю конвертувати преднізолон і метилпреднізолон в неактивний преднізолон. В той же час, дексаметазон вільно проходить через плаценту, у зв'язку з чим його концентрація у матері і плода однакова. Виходячи з цього, якщо глюкокортикостероїди показані для лікування вагітною, то повинні використовуватися преднізолон або метилперднізолон.

Основними показаннями для призначення глюкокортикостероїдів при патології імунної системи є аутоімунні захворювання, системні і геморагічні васкуліти, гломерулонефрит, хвороба Крону, неспецифічний виразковий коліт, аутоімунний гепатит, міокардит, бронхіальна астма, саркоїдоз легенів, гемобластози, алергічні захворювання, включаючи анафілактичний шок, синдром відторгнення трансплантату.